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道阻且长，行则将至—2016SABCS乳腺癌内分泌治疗耐药困境如何破

2016年12月23日

在今年的SABCS会议上，有一项纳入了13项研究的Meta 分析中可以看到，HR+进展期乳腺癌一线内分泌治疗使用AI单药治疗，PFS从8.6个月（阿那曲唑治疗，研究发表年份：2000）到13.2个月（来曲唑治疗，研究发表年份：2015）不等，线性回归分析表明随着时间的推移PFS的改善有统计学差异。同一治疗方案带来的PFS的改善可能与入组人群对于内分泌治疗的敏感性有关，也就是说，入组人群是否混杂了耐药因素，对于后期内分泌治疗的效果是影响很大的[1]。

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那么，面对这样的耐药问题，目前主要有两种策略进行对抗，第一种，可以应用机制上更加完善的内分泌药物如氟维司群，完全阻断和降解ER，减少依赖雌激素与受体结合这条通路与下游因子的交互反应，延缓耐药发生；第二种，联合靶向药物同时阻断相对应的信号通路。内分泌联合靶向治疗是逆转耐药的重要手段之一，目前正在研究中的众多相关分子靶向药物包括mTOR抑制剂依维莫司，CDK4/6抑制剂Palbociclib，PI3K抑制剂Alpelisib等等，氟维司群作为选择性的雌激素受体下调剂，或可以通过降低ER的水平逆转信号通路交叉激活介导的内分泌耐药，内分泌与靶向药物的联合正在探索中。

在此次SABCS大会上，另有临床前研究发现癌蛋白YAP1 和 PCDH11x与ESR1突变存在融合从而导致获得性耐药，CDK4/6抑制剂Palbociclib可能拮抗这种耐药导致的肿瘤生长[2]。

另外一项临床前研究提示：HER2激酶结构域突变可以导致抗雌治疗耐药。ER和HER2信号通路的联合抑制才能达到对ER+，HER2突变乳腺癌的最大抑制。[3]II期临床研究SUMMIT评估了来那替尼（不可逆的泛人表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂）联合氟维司群用于ERBB2突变，HER2未扩增的ER+转移性乳腺癌的疗效，初次分析结果提示这种联合治疗的疗效令人振奋，安全性可控。目前验证性的临床研究正在进行中。[4]

内分泌耐药走出困境任重道远，期待更多更有效的分子靶向药物联合内分泌治疗方案，能够逆转耐药。

参考文献：

1.P2-08-10 Time-evolution of the efficacy of first line aromatase inhibitors (AI) in hormone receptor positive (HR+) advanced breast cancer (ABC): A moving target.

2. PD2-03 Recurrent functionally diverse in-frame ESR1 gene fusions drive endocrine resistance in breast cancer.

3.PD2-05 Inhibition of mutant HER2 results in synthetic lethality when combined with ER antagonists in ER+/HER2 mutant human breast cancer cells.

4.PD2-08 Neratinib + fulvestrant in ERBB2-mutant, HER2–non-amplified, estrogen receptor (ER)-positive, metastatic breast cancer (MBC): Preliminary analysis from the phase II SUMMIT trial.

仅供医疗专业人士参考

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