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2021年ASCO-GU：晚期尿路上皮癌治疗研究进展

2021年03月13日

晚期尿路上皮癌(mUC)的治疗近年来取得突破，免疫治疗、靶向治疗以及抗体偶联药物先后获得成功，特别是免疫检查点抑制剂以及抗体偶联药物有可能改变治疗现状。今年ASCO-GU会议依然是重磅连连，切中临床实际，解决了许多临床关心的问题，本文就这些问题进行梳理，以飨读者。

盛锡楠

主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO青年专家委员会常委

CSCO肾癌专家委员会秘书

CSCO尿路上皮癌专家委员会常委

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员

中华医学会泌尿外科分化青委会肿瘤学组副组长

北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员

北京医学会肿瘤分会常委

长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验。重要成果发表于J Clin Oncol，Clin Can Res，Eur J Cancer等重要SCI期刊，影响因子累计超过100分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等

周莉

主治医师，医学博士

北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科

主要研究方向为黑色素瘤和泌尿肿瘤的内科治疗

参与多项国内外临床研究，发表多篇SCI论文及中文核心期刊论文

参与编写人卫出版社《黑色素瘤》，中国协和医科大学出版社《肿瘤疾病诊疗规范精解》黑色素瘤分

铂类不能耐受患者的一二线治疗选择

晚期尿路上皮癌的一线治疗传统是以铂类化疗为基础，随着免疫治疗的突破，化疗联合免疫治疗成为近年来许多一线治疗临床研究的方案，但数项随机对照3期临床研究均未能获得成功，也就意味着晚期尿路上皮癌的一线治疗仍然以铂类化疗为主，而对于不能耐受铂类的人群，免疫治疗可以作为一线治疗选择。

IMvigor130是一项对比阿替利珠单抗联合吉西他滨+铂类化疗(A组)、阿替利珠单抗单药(B组)和吉西他滨+铂类化疗(C组)在mUC中一线治疗疗效的3期临床研究，本次会议报道了阿替利珠单抗单药(B组)与化疗(C组)基于PD-L1表达分层的结果，其中PD-L1阳性定义为应用VENTANA SP142免疫组化法染色为IC2/3，即肿瘤细胞PD-L1表达≥5%。在PD-L1高表达组，阿替利珠单抗单药治疗比化疗的总体OS有延长趋势，但未达到显著差异(未达到对比17.8月，HR 0.68 (0.43-1.08))；但将人群进一步限定在顺铂不能耐受的患者则可显著改善OS(18.6月对比10.0月，HR 0.53 (0.30-0.994))。

从这项研究更新数据来看，再次证实晚期尿路上皮癌对于免疫单药和化疗相比，即使对于PD-L1表达阳性的患者，如果能够耐受铂类治疗，单纯阿替利珠单抗也不作为常规推荐。而仅对于不能耐受顺铂，且PD-L1表达阳性的患者才能从一线免疫治疗中获益。

而对于这部分铂类不能耐受的人群，二线治疗尚无标准治疗选择，此次会议报道了EV201研究队列2的研究，该队列是在顺铂不能耐受、既往接受过免疫治疗进展的患者中进行的2期研究，主要终点为客观缓解率。入组的患者多为合并肾功能损害的老年人，还有12%患者ECOG评分2分。结果显示，EV治疗的客观缓解率达到52%，CR率20%，不同亚组大多都可见疗效，包括上尿路原发（ORR=61%）、肝转移（48%）以及既往对免疫治疗无反应者（48%）。中位疗效持续时间达10.9个月，中位PFS为5.8月(95%CI 5.0-8.3)，中位OS为14.7个月(95%CI 10.5-18.2)。需关注的不良反应仍为皮肤反应（61%，G3≥17%）、周围神经毒性（54%，G3≥8%））和高血糖（10%，G3≥6%）。该研究为铂类不能耐受人群提供了可能有效率更高的治疗方案。

晚期尿路上皮癌三线治疗的选择

抗体偶联药物具有独特作用机制的抗肿瘤药物，近几年来在尿路上皮癌领域突飞猛进，Enfortumab Vedotin（EV）是由靶向Nectin-4单克隆抗体和微管破坏剂MMAE组成的抗体偶联药物(ADC)，2019年底基于其单臂注册临床研究EV201获得美国FDA批准上市用于铂类与PD-1单抗免疫治疗失败后晚期尿路上皮癌的治疗，也就是说对于目前大部分患者，既往接受铂类一线化疗，二线免疫治疗后进展的人群，可以接受EV治疗。

EV301是一项进一步验证EV与常规化疗比较用于在铂类和免疫治疗失败后晚期尿路上皮癌人群的随机对照3期临床研究，研究共入组608例，随机分配至EV组与化疗组，化疗组接受研究者选择的多西他赛、紫杉醇或长春氟宁治疗，研究的主要终点是总生存。2020年底申办方已经宣布研究获得成功，本次大会报道了中期分析结果，中位随访11.1个月，与常规化疗相比，EV可显著改善这部分患者的总生存，中位OS分别是12.9对比9.0个月(HR 0.7, P=0.00142)，中位PFS分别为5.6和3.7个月(HR 0.62, P<0.00001)，客观缓解率分别为40.6%和17.9%(P<0.001)。亚组分析显示在多个预设亚组EV都具有显著优势，EV组和化疗组治疗相关不良事件(TRAEs, 93.9% vs 91.8%)和严重TRAEs(22.6% vs 23.4%)发生率相当。

随着这项随机对照3期临床研究获得成功，晚期尿路上皮癌三线治疗格局形成。对于晚期尿路上皮癌，标准一线治疗是铂类化疗为主，有效患者是免疫维持治疗，化疗无效可二线接受免疫治疗，对于铂类与免疫治疗失败的患者，也就是三线治疗，EV301研究奠定了抗体偶联药物EV的三线治疗地位，而针对TROP-2的抗体偶联药物Sacituzumab govitecan (SG)也在全球开展类似的3期临床研究，用于既往铂类化疗以及免疫治疗失败后的三线治疗人群。

多线治疗失败后晚期难治性尿路上皮癌的治疗选择

晚期尿路上皮癌的后线治疗有效率很低，新的联合治疗方式也进行尝试，包括免疫联合抗血管靶向治疗。卡博替尼是MET、AXL和VEGFR的抑制剂，可以改善免疫微环境，与免疫检查点抑制剂联合在多种实体肿瘤中显示出极具前景的的临床活性。既往与多种ICI联合治疗取得不错的效果，如2020年ASCO大会报道的COSMIC-021研究(1b期)，阿替利珠单抗联合卡博替尼在既往铂类治疗失败的患者中取得27%的客观缓解率，3-4级TRAEs发生率57%。同样在2020年ASCO大会报道了卡博替尼联合纳武单抗(CaboNivo)±伊匹单抗 (CaboNivoIpi)的初步数据。该研究是一项探索CaboNivo或CaboNivoIpi在多种难治性泌尿肿瘤中剂量和疗效的1期研究，初步数据发表在2020年JCO杂志上。54例患者被纳入8个治疗剂量组，主要目的为确定2期临床试验的推荐剂量。其中29例mUC患者的ORR为38.5%，中位DoR未达到，中位PFS和OS分别为12.8月和25.4月。此次大会更新了最终结果。120例入组患者中共包含33例晚期尿路上皮癌患者，ORR达到42.4%，CR率为21.2%，中位疗效持续时间32.1个月(95%CI: 20.3-NE)。这样的结果为难治性尿路上皮癌提供了新的治疗思路，抗血管联合免疫有可能为这部分患者带来获益。

小结

以上为大家解读了2021年ASCO-GU会议中晚期尿路上皮癌治疗的最新进展，晚期尿路上皮癌的治疗不断获得突破，其实上述涉及的临床问题，免疫联合抗体偶联药物有可能带来希望，2020年ASCO会议报告了帕博利珠单抗联合抗体偶联药物EV103研究显示在铂类不能耐受人群中取得很好的疗效，目前也在全球开展相应的3期临床研究，而国内针对HER2偶联的ADC药物预计很快上市，将会为这部分人群提供新的希望，其与PD-1单抗联合的临床研究也正在开展中，相信未来晚期尿路上皮癌的治疗继续有突破。

参考文献

1.Apolo AB, Nadal R, Girardi DM, et al: Phase I Study of Cabozantinib and Nivolumab Alone or With Ipilimumab for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma and Other Genitourinary Tumors. J Clin Oncol 38:3672-3684, 2020

2.Galsky MD, Arija JÁA, Bamias A, et al: Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 395:1547-1557, 2020