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2021 ASCO-GU：晚期肾癌后线治疗研究进展

2021年03月10日

近几年来，免疫联合与靶向药物比较用于晚期肾癌一线治疗的一系列大型随机对照3期临床研究均显示免疫联合治疗获益，因此免疫联合治疗，无论是纳武联合伊匹单抗的双免疫治疗，还是免疫联合抗血管靶向药物，已经成为晚期肾癌一线治疗的主要选择，这些患者治疗失败后的二线治疗选择，以及常规靶向药物一线治疗失败后，如何进行后续治疗选择，成为临床关注的问题，由于目前的二线治疗推荐大多是基于靶向时代，而目前尚无基于免疫时代二线临床研究高级别循证医学证据，因此我们就将2021年ASCO-GU大会中晚期肾癌后续治疗的研究进展进行梳理并呈现给读者：

盛锡楠

主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO青年专家委员会常委

CSCO肾癌专家委员会秘书

CSCO尿路上皮癌专家委员会常委

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员

中华医学会泌尿外科分化青委会肿瘤学组副组长

北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员

北京医学会肿瘤分会常委

长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验。重要成果发表于J Clin Oncol，Clin Can Res，Eur J Cancer等重要SCI期刊，影响因子累计超过100分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等

鄢谢桥

副主任医师，医学博士

毕业于北京大学医学部，医学博士

北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任医师

熟悉黑色素瘤及泌尿系统肿瘤的常规诊治过程相关指南及最新进展，参与编写了相关专业书籍及指南的编写、翻译工作

作为辅助研究者参与了多项PD-1单抗、RC48-ADC等治疗尿路上皮癌、肾癌、及黑色素瘤等相关临床研究

靶向治疗

新型靶向药物HIF抑制剂

缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）是RCC的关键致癌驱动因子。Belzutifan(MK-6482)是一种HIF-2a的小分子抑制剂，可以阻断HIF-2a和HIF-1b的异二聚体化，从而阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成，毫无疑问，MK-6482是近两年来晚期肾癌治疗领域涌现的有别于受体酪氨酸激酶抑制剂的新型靶向药物。

2020 ASCO-GU会议报告了MK-6482应用于晚期实体肿瘤治疗的首项I/II期研究（NCT02974738）中肾癌队列的扩展研究，共入组55例，其中67%的患者接受过PD-1单抗免疫治疗以及抗血管靶向药物治疗，既往治疗≥3线的患者达到62%，结果显示其客观缓解率为24%，全组的疾病控制率为80%，全组的中位无进展生存期（mPFS）为11月。本次ASCO-GU大会公布了该研究的更新随访数据：中位随访27.7个月，客观有效率为25%，疾病控制率为80%。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，77%的缓解患者DOR≥6个月，中位PFS时间更新至14.5个月，根据IMDC风险评分进行的亚组分析显示：低危和中/高危患者的ORR分别为31%与24%，疾病控制率分别为92%与76%。中位PFS时间方面，低危未到达，中高危为11.0个月。

应该来说MK-6482在这项临床研究所体现的疗效数据相当不错，尤其是大部分受试者至少为3线及其以上治疗，与既往晚期肾癌的二线治疗研究，如Checkmate025、RECORD-1、METOR研究等，都要有更好的无进展生存时间，尤其是入组患者80%均接受过免疫治疗，因此对于免疫治疗失败后的人群，MK-6482可以作为一个选择，目前已经正在开展MK6482与依维莫司对照用于晚期肾癌三线治疗的随机对照3期临床研究。

另外一项MK-6482联合卡博替尼治疗晚期透明细胞的II期研究队列2的初步结果。研究共入组53人（二线治疗52.8%，三线治疗45.2%），疗效分析纳入了41人，随访期均超过6个月，中位随访时间11.3个月，ORR为22.0%（均为PR），90.2%的患者肿瘤缩小。DCR为92.7%。中位DOR未达到（3.7 +至14.8 + 个月）；缓解患者均尚未进展。mPFS为16.8个月，6个月时PFS率为78.3%。6个月OS率为95.0%。

本研究与I/II研究相比在入组病人的差异上是所有病人均为既往免疫治疗失败的患者。联合方案中belzutifan的剂量是120mg qd，获得了22%的ORR，此外还有12%未确认的PR患者，在I/II期研究中该剂量组ORR为17%。值得一提的是，本研究中DCR高达90%，88%的患者有肿瘤缩小，mPFS也远远长于卡博替尼单药方案（16.8月 vs 7.4月）。值得注意的是，本研究随访时间非常有限，在中位随访11.3月（5.6-24月）的情况下，所有确认PR的患者均未发生肿瘤进展，大部分截尾数据均在7月以内，mPFS为16.8个月，而随访时间大于16.8月者仅1人。

因此HIF抑制剂MK-6482无论单药还是联合，初步疗效数据喜人，相比较于既往抗血管的受体酪氨酸激酶抑制剂，为晚期肾癌的后线治疗提供了新的选择，当然需要进一步大规模临床研究进一步证实其疗效，可喜的看到，MK-6482预计将在2021年6月国内多中心开展用于晚期肾癌的临床研究。

现有靶向药物卡博替尼

卡博替尼作为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制新生血管的同时，可以同时抑制MET和AXL通路，克服VEGFR获得性耐药，理论上在其他TKI治疗失败后可以继续发挥抗肿瘤作用。同时，卡博替尼也具有改善肿瘤微环境、调节免疫功能的作用。METEOR研究奠定了卡博替尼用于既往接受抗血管治疗失败的晚期肾癌二线治疗的地位，该研究中卡博替尼组中位PFS时间达到7.4个月，显著优于依维莫司对照组，也是目前现有二线治疗获得的PFS时间最长，因此对于免疫治疗失败后的患者，接受卡博替尼的尝试也较多。本次ASCO-GU大会报道了卡博替尼用于治疗免疫治疗失败后的后续治疗的前瞻性研究数据和真实世界数据。

BREAKPOINT研究(MeetUro trial 03）是一个前瞻性的单臂、多中心II期研究。研究入组既往免疫失败的患者（PD-1/L1单药，或联合靶向治疗，或联合CTLA-4 单抗治疗），接受卡博替尼60mg qd治疗。主要终点是无进展生存PFS时间，次要终点是OS、ORR和安全性。探索性终点是PD-L1、循环免疫细胞及骨形成及重吸收等生物标志物。研究纳入22例患者，低中高危分别占22.7%，50%和27.2%。一线免疫治疗中，中位治疗时间为4.3月，联合免疫治疗、免疫联合靶向治疗和单药治疗的比例分别是59.1%、36.4%和4.5%。在二线卡博替尼治疗中，中位随访7.2月，中位治疗时间为4.7月，ORR 27.2%，DCR 50%，中位PFS时间可达到7.2月。

本次大会还报道了真实世界下免疫治疗失败后二线卡博替尼与其他VEGF-TKI之间差异。NCT04353765是一项回顾性的观察性研究，纳入了美国肿瘤网络iKnowMed数据库2016-5至2019-9真实世界247例免疫治疗失败的晚期肾细胞癌患者。主要终点是6月ORR，次要终点是ORR，OS，治疗持续时间（treatment discontinuation，TTD），因不良反应导致的减量和停药。研究显示，更多的患者在免疫治疗失败后选择卡博替尼治疗（187 vs 60人）。相对于其他TKI药物，选择卡博替尼治疗的患者既往治疗线数、转移部位更多，MSKCC高危、ECOG>1分的患者比例更多，但差异没有统计学意义。在6月ORR上方面，相对于其他TKI，卡博替尼数据上几乎为2倍（50.8% vs 33.3%，P<0.001）。总体客观有效率为 53.5%vs 38.3%。在中位TTD上卡博替尼组显著延长（6.2月 vs 3.1月，P=0.0052），中位生存时间方面卡博替尼组也更长，分别为19.1月和17.3月，但该差异没有统计学意义（P=0.8185）。

免疫治疗

Checkmate025研究奠定了纳武单抗用于既往抗血管靶向治疗后二线免疫治疗的地位，但对于一线接受免疫治疗，以及目前联合是主要免疫治疗形式的情况下，单独PD-1单抗进行二线治疗其实意义有限。2020年ASCO会议报告了Knote146研究显示对于既往双免疫或免疫联合靶向治疗失败后的晚期肾透明细胞癌，予以帕博利珠单抗联合仑伐替尼依然获得将近50%的客观有效率以及11个月的无进展生存时间，这项2期临床研究也为免疫治疗失败后继续接受免疫治疗的治疗方式增强了信心。

本次大会报道了PD-1单抗联合CTLA-4单抗用于免疫治疗失败后二线治疗两种模型的荟萃分析，一种模式是在一线免疫治疗失败后接受标准的二线纳武单抗联合伊匹单抗治疗，第二种模式是一线纳武单抗治疗，客观缓解者继续单药方案，SD或进展者接受纳武单抗联合+伊匹单抗治疗。模式一纳入了2020年3项回顾性分析和1项前瞻性分析共125人，仅26人获得客观缓解，ORR为21%，mPFS为3.7-4.0月。模式二纳入了2019-2020年3项前瞻性研究共185人，18人获得客观缓解，ORR 10%，mPFS 3.7-4.7月。总人群纳武单抗联合伊匹单抗二线治疗较一线给药时客观有效率低，且与一线免疫治疗的效果无关。这项荟萃分析与2020年ASCO会议报道的数项纳武单抗联合伊匹单抗补救治疗的临床研究疗效类似，总体来说将双免疫治疗作为二线治疗整体有效率偏低，不是免疫治疗失败后的二线治疗优先选择。

本次大会也报道了真实世界法国16个医学中心纳入了一线免疫失败（ICI-1）后继续二线免疫用药（ICI-2）的45例患者的治疗情况，单药纳武单抗和纳武单抗联合伊匹单抗在ICI-1中为78%和11%，ICI-2中为93%和7%。二线治疗的总体客观有效率为16%，与荟萃分析结果类似，二线免疫治疗效果与一线免疫治疗效果关系不大。中位随访14.9月，二线免疫治疗获得的mPFS和mOS为3.5月和24月。一线免疫治疗PFS时间≤6月、6-12月和大于12月者，二线免疫治疗PFS分别为2.31、2.73和9.82月。

总结

应该来说对于晚期肾癌的二线治疗，由于缺乏高等级循证医学的治疗选择，预计很长一段时间缺乏标准治疗推荐，但临床需求强烈，从目前这些临床数据来看，结合今年ASCO-GU会议揭晓的仑伐替尼联合帕博利珠单抗3期临床研究数据，以及去年ASCO会议公布的帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于免疫治疗失败后的2期临床数据，联合治疗预计成为二线治疗选择的重要方向，靶向药物联合PD-1单抗或者靶向药物联合，如仑伐替尼联合依维莫司，或者国内即将上市的CM082联合依维莫司可以作为选择。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Yuri