2020年4月17日，FGFR抑制剂Pemigatinib成为美国食品药品监督管理局（FDA）首个批准的治疗肝内胆管癌（ICCA）的靶向药物，也是NCCN指南唯一推荐的肝内胆管癌靶向治疗用药。作为一个刚刚面市的治疗ICCA的新药，无论是临床医生还是ICCA患者对它都不熟悉了解，为此【肿瘤资讯】特别采访了中山大学附属第一医院的匡铭教授，请匡铭教授就目前备受瞩目的FGFR抑制剂Pemigatinib的作用机制，以及它如何为ICCA患者带来突破性的治疗新选择等问题做详细解答。并请复旦大学附属中山医院周俭教授做相应点评。
国家杰出青年科学基金获得者，国家“百千万”人才工程有突出贡献中青年专家。现任中山大学附属第一医院副院长、肿瘤中心主任，中山大学中山医学院常务副院长。
专长于肝胆胰外科疾病的诊治，尤其在肝胆胰肿瘤的微创治疗如腹腔镜手术，机器人手术，纳米刀，射频消融，微波消融等领域有深厚造诣，荣获2017年亚太肿瘤消融年会“杰出贡献奖”。“微创外科治疗肝癌复发转移研究”获得2019年广东省科技进步奖一等奖（排名第一）。近年来在肝胆胰肿瘤的综合治疗方面也成果累累，多项成果入选国际指南。
担任中国医师协会毕业后医学教育专业委员会外科专委会副主任委员，中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会常委，中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会肿瘤外科微创分会副主任委员，中国抗癌协会肝癌专业委员会委员，广东省医学会精准医学与分子诊断分会主任委员，广东省医学会肝癌分会主任委员，广东省医师协会外科学分会副主任委员，广东省医师协会外科学分会机器人手术组组长，国际外科学院（ICS）普通外科Fellow，美国外科协会（ACS）会员，国际肝胆胰协会（IHPBA）会员。教育部高等学校教学指导委员会临床实践教学指导分委员会委员，教育部临床医学专业认证工作委员会委员，广东省医师协会毕业后医学教育工作委员会主任委员。
ICCA起病隐匿，预后差，现有治疗方案临床疗效有限，亟需新的治疗方法
匡铭教授：肝内胆管癌（ICCA）是起源于胆管上皮的肝脏恶性肿瘤，占所有胆管癌的15%~20%，近年来，不论是在国内还是国外其发病率呈逐渐上升趋势。ICCA起病隐匿，早期一般不会发生胆管堵塞引起黄疸，所以临床诊断时以中晚期为主，5年生存率非常低。诊断ICCA后，首先会评估能否手术，但适合手术的患者不足30%，由于ICCA的血供不丰富，肝细胞癌常用的介入治疗并不是很适用，因此不能手术的患者往往需要进行全身治疗。由于ICCA发病率偏低，一直未能得到更多关注，全身治疗的发展处于较为滞后状态。既往ICCA的全身治疗主要是化疗，疗效欠佳并且副作用大。一线化疗中位总生存期（OS）仅11.2个月，同时一线治疗失败后无标准二线治疗方案。现有二线化疗方案中位OS为6个月左右，中位无进展生存期（PFS）为3个月左右，客观缓解率（ORR）不足10%。不能手术治疗的ICCA患者迫切需要新的治疗方法。随着ICCA发病率的不断升高，近年针对ICCA治疗的研究逐渐增多，主要集中于靶向治疗、局部治疗、免疫治疗或者是以上治疗的各种组合，但几乎均未得出确定性结论。Pemigatinib就是在这种背景下脱颖而出，作为一线化疗失败后的二线治疗新选择，其ORR（包括完全缓解和部分缓解）可达到35.5%，疾病控制率（DCR）为82%, 中位PFS为6.9个月，中位OS可达21.1个月。Pemigatinib因为其卓越的疗效数据通过FDA的加速审批，并被纳入NCCN治疗指南。新型靶向制剂Pemigatinib给临床医师治疗ICCA提供了有效的新选择，也为ICCA患者带来了治疗的新希望。
兼具高效与选择性的FGFR抑制剂Pemigatinib，其抑瘤机制使ICCA精准治疗成为可能
匡铭教授：FGF/FGFR信号通路在肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和血管生成中起重要作用。在这条通路上有23个FGF配体，4个FGFR家庭成员（FGFR1～4）。胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，FGFR2融合/重排的基因改变几乎仅发生在肝内胆管癌中，发生率在10％~16％。
Pemigatinib是一种选择性的强效口服的FGFR 1、2和3亚型的竞争性抑制剂，作用于FGFR胞内激酶作用区，通过阻断胞内激酶与ATP结合的活性，阻断导致细胞增殖/迁移/血管生成等相关的FGF/FGFR异常信号，进而发挥其治疗作用。临床前研究已证实其对相关FGFR基因改变导致的多种肿瘤具有显著的抑瘤作用。
FIGHT-202研究结果令人鼓舞，为FGFR2基因融合/重排ICCA患者带来新希望
匡铭教授：FIGHT-202是一项多中心、开放标签、单组、多队列的Ⅱ期研究，纳入年龄≥18岁、既往至少接受过一线治疗后进展的局部晚期或转移性胆管癌患者。分为3个队列：携带FGFR2融合/重排的患者，携带其他FGF/FGFR改变的患者，无FGF/FGFR改变的患者。
Pemigatinib口服，起始剂量13.5mg qd，21天为1周期，服14天停7天，直至疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回知情同意或医生决定停药。
主要终点是FGFR2融合/重排患者的ORR。次要终点是在其他FGF/FGFR改变患者、所有FGF/FGFR改变患者、以及无FGF/FGFR改变患者的ORR、缓解持续时间、疾病控制率（DCR）、PFS、OS、安全性和人群药代动力学。
107例FGFR2融合/重排患者中，ORR为35.5％（95％CI 26.5%~45.4%），DCR为82%。中位PFS为6.9个月，中位OS 21.1个月。
最常见的不良事件是高磷血症[（60％），无论原因]。高磷血症是FGFR抑制剂共有的副作用，临床易管理，可通过饮食调节、使用磷酸盐结合剂降磷治疗或剂量调整来控制。与其他FGFR抑制剂相比，Pemigatinib的副作用更小，安全性更好。
Pemigatinib用于FGFR2融合/重排的经治肝内胆管癌患者，ORR为 35.5%，DCR为 82%，PFS 为6.9个月，OS可达 21.1个月，全面超越现有的二线化疗数据（ORR 不足10%，中位PFS 3个月左右，中位OS 6个月左右） ，展现出强效的抑瘤作用和治疗潜力，以及良好的安全性。
针对携带FGFR2基因融合/重排改变的ICCA患者的筛选检测，FISH可作为优选方案
匡铭教授：目前可用于FGFR2基因融合/重排改变的检测方法主要包括NGS、PCR和FISH。二代测序目前临床运用广泛，检测精准，可以准确检测FGFR2融合/重排等基因异常改变，但耗时长，一般需要8~14天，可能因此延误患者的治疗时机，同时相比其他检测方法，NGS检测价格较高。PCR检测简单快捷，价格便宜，临床运用广泛，经验成熟， 检测时长约3天，PCR检测的基因片段较小，可涵盖的基因数量有限，在检测如FGFR2融合/重排时，可能导致假阴性发生。FISH检测的方法临床运用广泛，经验成熟，检测快速准确，可以检测FGFR2融合/重排等基因异常改变，价格适中，检测时长3~5天，对于筛选携带FGFR2融合或重排改变的ICCA患者，FISH是一种比较合适的临床诊断方法。
Pemigatinib写入NCCN指南，对临床实践的突破和未来研究的开展意义重大
匡铭教授：2020年4月17日美国FDA加速批准Pemigatinib上市，成为全球首款治疗ICCA的靶向药物，并且自2020年第2版NCCN肝胆肿瘤指南始，Pemigatinib就写入了肝内胆管癌（FGFR2融合/重排）二线治疗推荐。
FIGHT-202研究中，Pemigatinib用于FGFR2融合或重排的经治肝内胆管癌患者，无论在ORR 、PFS还是OS结果上，均较既往的二线化疗有了突破性的提高，且安全性良好，结果令人鼓舞。作为一种新型的靶向药物， Pemigatinib给了医师一个可以有效治疗ICCA的新选择，也让晚期ICCA患者看到了新的治疗希望。
基于FIGHT-202的结果，Pemigatinib vs 吉西他滨+顺铂一线治疗FGFR2融合/重排肝内胆管癌的Ⅲ期FIGHT-302研究已在进行中，期待Pemigatinib在一线治疗取得成功，尽早惠及更多肝内胆管癌患者。
同时基于FGFR抑制剂的机理，在和FGFR1/2/3相关的基因改变导致的多种肿瘤中，如食管癌、骨髓增殖性肿瘤（MPN）等，也期待Pemigatinib作为高效选择性的FGFR抑制剂能够为更多的病患带去治疗的希望。
专家点评
复旦大学附属中山医院 副院长
上海市徐汇区中心医院 院长
复旦大学附属中山医院肝脏外科 主任
复旦大学肝癌研究所 常务副所长
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
国家“万人计划”科技创新领军人才
国家卫计委有突出贡献中青年专家
科技部“肝癌转移复发精准医学研究创新团队”负责人
中国抗癌协会肝癌专业委员会 主任委员
中华医学会肿瘤学分会 副主任委员
中国医师协会外科医师分会 副会长兼总干事
中国免疫学会移植免疫分会 副主任委员
中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会 副主任委员
上海市医学会肿瘤专科分会 候任主任委员
亚太原发性肝癌专家联盟（APPLE） 执行理事
肝内胆管癌侵袭性强，手术是目前唯一可根治疾病的治疗方式，但是大多数肝内胆管癌患者在首诊时即发生局部侵犯或远处转移而丧失根治机会，只能采用系统治疗。顺铂联合吉西他滨是晚期胆管癌的标准一线治疗，ORR 19.5%，中位PFS 5.8个月，中位OS 11.2个月[1]。一线治疗进展后无标准二线治疗方案，二线化疗的ORR通常不足10%，PFS 3个月左右，OS 6个月左右[2]。因此亟需有效的治疗药物来解决这些患者的治疗难题。
发病机制研究发现，FGFR2融合/重排是肝内胆管癌的主要致病因素之一。根据中国肝内胆管癌患者FGFR基因异常的流行病学调查显示，中国肝内胆管癌患者中FGFR2基因重排的发生率为6.14%，该研究在较大样本量的基础上获得了较为准确的FGFR2基因重排流行病学数据，为我国肝内胆管癌的精准治疗提供了相关依据。靶向药物Pemigatinib的问世改变了肝内胆管癌患者的治疗困境。Pemigatinib是针对FGFR1/2/3的强效选择性抑制剂。FIGHT-202研究中[3]，Pemigatinib作为FGFR融合或重排胆管癌患者的二线治疗，ORR达到35.5%，DCR达到82%，中位OS达到21.1个月，中位PFS达到6.9个月，令人瞩目的疗效数据在肝内胆管癌治疗中具有划时代的意义。Pemigatinib整体上安全性良好，不良反应可耐受，最常见的不良事件为高磷血症，可通过饮食调整和药物干预有效控制。凭借高反应率、持续缓解和可控毒性，Pemigatinib已经获得美国FDA的加速审批而成为治疗晚期肝内胆管癌第一个靶向药物，标志着肝内胆管癌也进入了靶向治疗时代，迎来了全新的治疗格局。对于晚期肝内胆管癌患者，如果通过基因检测确认携带FGFR2融合或重排，Pemigatinib将是一个非常适合这类患者的治疗方案。临床可采用FISH等方法进行FGFR2基因融合/重排检测，得出结果快速，准确性高。
目前，Pemigatinib对比吉西他滨+顺铂一线治疗携带FGFR2融合或重排的晚期肝内胆管癌的研究正在进行中[4]，Pemigatinib是否能够跨入一线，结果令人期待。
[1] Okusaka T, Nakachi K, Fukutomi A, et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with biliary tract cancer: a comparative multicentre study in Japan [J]. Br J Cancer 2010 Aug 10;103(4):469-74.
[2] Ying J, Chen J. Combination versus mono-therapy as salvage treatment for advanced biliary tract cancer: A comprehensive meta-analysis of published data[J]. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;139:134-142.
[3] Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(5):671-684.
[4] Bekaii-Saab TS, Valle JW, Cutsem EV, et al. FIGHT-302: first-line pemigatinib vs gemcitabine plus cisplatin for advanced cholangiocarcinoma with FGFR2 rearrangements[J]. Future Oncol. 2020;16(30):2385-2399.
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