作者：中国抗癌协会
肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma，HCC)是临床最为常见的肝外胆管癌，约占肝内、外胆管癌的50％以上，在自然人群中发病率尚不详。虽然目前HCC的诊断和治疗水平有了较大的提高，但由于肿瘤解剖位置特殊、手术治疗难度大、对传统放化疗不敏感等特点，其术前诊疗体系、手术方案制定及其他辅助治疗的选择仍存在诸多难点和争议。明确HCC的诊疗现状，制订符合临床诊疗实践的规范化诊疗方案，对进一步改善HCC诊疗效果和预后至关重要。
一、流行病学危险因素
1．已确定的危险因素
·原发性硬化性胆管炎(PSC)。
·胆管囊肿。
·异常的胆管——胰管汇合畸形。
·复发性化脓性胆管炎和肝胆管结石。
·胆肠吻合术后的胆管炎症。
·肝吸虫(东南亚及我国华南地区)。
2．可能的危险因素
·乙型、丙型肝炎病毒感染。
·HIV感染。
·环境或职业毒素暴露。糖尿病。
二、病理分型
1．大体类型：
分为硬化型、结节型、乳头型。
·硬化型：胆管壁环形增厚，常伴管周组织的弥漫性浸润和纤维化。
·结节型：坚硬不规则瘤结节突入胆管腔，与硬化型特征可伴随出现。
·乳头型：质软而易碎的息肉样组织占据胆管腔。
2．显微镜下类型
·胆管腺癌为主要组织学类型。
·其他组织学类型少见，包括：肠型透明细胞腺癌、黏液癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、小细胞癌未分化癌、乳头状癌、浸润性癌等。
·细胞分化程度、周围神经浸润、淋巴及微血管侵犯是影响HCC预后的主要显微镜下因素。
三、诊断
1．临床症状
·早期多无明显临床症状。
·中、晚期出现上腹痛、黄疸等。
2．实验室诊断(ⅡA推荐)
·肝功能异常一ALT、AST、TBIL、DBIL、AKP、谷氨酰转移酶(GGT)、总胆汁酸(TBA)等。
·推荐肿瘤标志物CAl9-9，联合CEA和CAl25等多项肿瘤标志物，可提高其鉴别诊断率。
·出现梗阻性黄疸症状时，肿瘤标志物CAl9—9诊断特异性低。胆道引流减黄后CAl9．9仍维持高值，提示胆管癌可能性大。
3．影像学诊断
(1)超声(ⅡA类推荐)
·合并胆道梗阻时可显示梗阻水平，胆囊可空虚，远侧胆管无扩张。
·可评价肿瘤管腔内和管周侵犯的范围，多普勒超声有助于评价门静脉侵犯情况，必要时可考虑超声内镜(EUS)检查。
·对明确肿瘤是否合并胆道结石、胆管囊状扩张等具有诊断价值。
·对肿瘤肝外转移的诊断价值有限。
(2)CT(I类推荐)
·增强扫描。
·可以提供如肿瘤位置与大小，胆管梗阻水平与范围、血管侵犯、肝叶萎缩以及区域淋巴结转移和远处器官转移等的信息。
·在评价肝动脉、门静脉受侵时的敏感性、特异性较高。
·胆管癌主要成分多为纤维基质。造影剂存留在肿瘤内可能形成典型的延迟强化表现。
·纵轴面成像可了解胆管腔内肿瘤侵犯长度和深度。
(3)磁共振成像(MRI，I类推荐)
·对明确评估肿瘤侵犯肝实质、转移、肝萎缩和血管侵犯时诊断价值同CT检查。
·磁共振胰胆管造影(MRCP)对了解胆道系统具有独特的诊断价值，在胆道成像上几乎可以替代经皮肝穿刺胆管造影(PTC)或经内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)，并能显示梗阻且分离的胆管。
·MRCP在评价浸润型胆管癌纵向生长程度有独特的价值。
·MR]成像结合MRI血管成像技术，对于判断肿瘤的血管侵犯，可以取得与血管造影相似的效果。
(4)PTC／ERCP(nI类推荐)
·有创性检查手段，不建议作为单纯的诊断手段。
·对合并梗阻性黄疸患者，可作为术前引流减黄的措施。应优先选择PTCD，可实现外和／或内引流，并可进行精细的胆道分支造影。
·建议ERCP诊断明确后，应联合行肝内二级胆管ENBD胆汁外引流，避免实施ERCP胆道．肠腔内支架引流。后者合并较高的返流性胆管炎风险。
·荧光原位杂交(Fluorescent in．situ hybridiza—tion，FISH)有助于细胞学检查阴性患者的诊断。对于硬化性胆管炎与胆管癌的鉴别，ERCP胆道黏膜上皮细胞刷检结合FISH能够有效提高鉴别诊断㈣。
(5)正电子发射计算机断层显像(PET．CT，lI A类推荐)
·由于HCC转移病理特点，正常大小的淋巴结可能已有转移，而增大的淋巴结可能是炎性增生，PET—CT对于诊断肿瘤淋巴结转移或远隔器官转移具有价值。
·不建议常规应用于早、中期肿瘤的检查。
(6)腹腔镜探查(Ⅲ类推荐)
腹腔镜可考虑用于可切除患者的肿瘤分期，其他应用尚需临床试验验证。
腹腔镜探查术前特殊准备包括：
①PTBD／ERCP胆道引流-黄疸患者拟行大部肝切除(≥3—4个肝段)，或存在胆道感染且药物治疗无效者需行术前胆道引流。另外，未来残余肝(FLR)胆道有创操作后，应进行引流；如肝内胆管已分离为肝段胆管，未来残余肝的多个肝段PTBD可能是必须的；如内镜或经皮肝胆道引流后发生肝段胆管炎，应该尝试紧急引流受累胆管；如未来残余肝术前不能被确定，建议先引流左肝内胆管。
·无合并肝硬化、活动性肝炎者如拟行大部肝切除，总胆红素超过85 IxmolfL(5 ms／d1)或未来残余肝(FLR)胆管扩张者，建议术前行胆道引流减黄、使总胆红素降至85斗moL／L(5 mg／d1)以下，并进行肝储备功能等评价，再实施肝切除手术H引。
·合并肝硬化、活动性肝炎，或术前黄疸持续时间超过4周者，建议术前行胆道引流减黄，使总胆红素降至50强mo∥L(3 mg／d1)以下再进行手术，以降低联合大范围肝切除术后发生肝衰竭的风险。
②PTBD(ⅡA类推荐)·拟行大部肝切除的梗阻性黄疸患者，术前需行胆道引流，根据所在中心条件进行多学科(MDT)讨论，共同制定胆道引流的策略和方。
·首选未来残余肝(FLR)肝叶的选择性单侧胆道引流。
·存在肝内多肝叶胆管炎时，当单侧PTBD引流后胆管炎无明显缓解时需要行双侧胆道引流或多根引流。
·在引流通畅的前提下，进行必要的胆道造影。建议应用抗生素预防造影后胆道感染。
·PTBD放置内外引流管者，应保持管道引流通畅，或导管头端超过狭窄段后置人胆总管下段，以保留十二指肠乳头括约肌功能、降低反流性胆管炎风险。
·PTBD单纯外引流者，当胆汁引流量较多或肝损害较重时，建议将引流胆汁过滤后经鼻肠管或经口回输，恢复胆盐的肠肝循环、维护小肠屏障功能，促进肝功能恢复及肝再生
③ERCP胆道引流(ⅡB类推荐)
·应当根据所在中心条件选择，并进行MDT讨论，共同制定胆道引流的策略和方式，遵循胆道引流的共同原则。
·经内镜胆道支架内引流，尽管在舒适性、恢复胆汁肠肝循环上具有优势，但胆道逆行感染发生率高、置管后难以评价肿瘤范围，且不利于术中区域淋巴结清扫，应慎重考虑。
·经内镜鼻胆管外引流，能够避免胆道逆行感染，建议ERCP操作时，导管头端置人未来残余肝(FLR)的肝内二级胆管支，并联合胆汁回输(方法同PTBD外引流后)。
④门静脉栓塞(PVE)(ⅡA推荐)
·拟实施扩大肝切除术(≥5个肝段)，患者术前行PVE有利于增加功能性未来残余肝体积，降低术后肝衰竭及死亡发生的风险。
·梗阻性黄疸患者PVE前必须行未来残余肝(FLR)的胆道引流010,14]。
·推荐先行胆道引流，使血总胆红素水平降至85 tLmol／L以下时再行PVE。利用CT 3D体积测量技术，通过划定肝段轮廓、肝叶段血管界限，计算全肝、未来残余肝FLR体积。测定时间：PVE前和PVE后2—4周。
·未来残余肝(FLR)体积测量方法包括：直接FLR体积比：FLR体树全肝的评估体积(TELV)。由于HCC瘤体较小，对全肝体积的影响可以忽略不计。标准化的FLR体积比：FLR／TELVTELV=一794．41+1 267．28 X BSA(体表面积)(Vauthey公式)¨5jTELV=706．2×BSA(体表面积)+2．4(Urata公式)‘163
·PVE的适应证：未来FLR体积+肝储备功能Ⅲ3FLR／全肝体积(TLV)<40％：无肝脏基础疾病、靛氰绿15 min潴留率(ICG R15)<10％。FLR／TLV<50％：合并慢性病毒性肝炎、肝硬化、脂肪性肝炎等肝脏基础疾病者(梗阻性黄疸引流后无黄疸及FLR胆管扩张)，靛氰绿15 min潴留率(ICG R15)处于10％一20％。
·PVE的绝对禁忌症：肿瘤的广泛转移(远处转移，FLR的多发肝转移)；明显的门脉高压症；靶门静脉已受侵闭塞。
·PVE的相对禁忌症：区域淋巴结转移；凝血功能紊乱；肿瘤侵犯门静脉；肿瘤阻碍了安全的PVE路径；FLR胆道扩张(需要PVE前胆道引流)；轻度门脉高压；肾功能不全。
四、肿瘤分期
许多分期系统被推荐用于HCC的分期，但到目前为止还没有一个分期系统被广泛接受。目前临床较常用于HCC的有四个不同的分期／分型包括：
1．根据胆管受侵情况的大体的形态分期Bismuth-Corlette分型(ⅡA类推荐)
经典实用，但对患者的划分只是基于胆道受侵的水平和范围，而未考虑血管侵犯、淋巴和远处转移等其它信息，见表1。
2．组织病理分期
美国癌症联合委员会(Mcc)和国际抗癌联盟(uIcc)的肿瘤TNM分期(I类推荐)，基于病理组织学的标准术后评价肿瘤局部和远处转移的情况。分期主要对肿瘤预后具有指导意义。见表2。
(1)肿瘤分期(T分期)
基于肿瘤数目、血管侵犯、及肿瘤肝外直接侵犯等三个主要因素进行分期。
·TX原发肿瘤无法评估。
·TD无原发肿瘤证据。
·Tis原位癌。
·T1肿瘤生长局限于胆管壁内，侵及管壁肌层及纤维组织层。
·T2a肿瘤生长超出胆管壁侵及周围脂肪组织。
·T2b肿瘤侵及邻近肝实质
·T3肿瘤侵犯单侧门静脉或肝动脉分支
·T4肿瘤侵犯门静脉主干或双侧门静脉分支；或侵犯肝固有动脉；或侵犯双侧二级胆管分支；或侵犯单侧二级胆管分支及对侧门静脉或肝动脉分支。
(2)淋巴分期(N分期)
基于存在或无区域淋巴结转移。区域淋巴结包括：位于肝门、沿胆囊管、沿胆总管、沿门静脉和肝动脉的淋巴结。
·NX，区域淋巴结无法评估。
·N0，区域淋巴结转移阴性。
·N1，区域淋巴结转移阳性(胆囊管、胆总管、肝动脉和门静脉旁淋巴结)。
·N2，腹主动脉旁、下腔静脉旁、肠系膜上动脉旁，和／或腹腔动脉淋巴结转移。
(3)远隔转移(M分期)
·M0，无远隔器官转移。
·M1，存在其它器官转移。
(4)结合T、N和M分期，HCC TNM分期(第7版，I类推荐)
3．根据肿瘤侵犯胆管和血管情况的分期
(1)Gazzaniga分期(II B类推荐)：增加了血管受侵犯的程度来评价肿瘤侵犯的程度，但肿瘤在胆管内扩散的评估方式具有局限性，使其在临床实践中的应用价值有限。见表3。
(2)MSKCC分期(II A类推荐)：根据Bismuth—Corlette分型评价胆道受肿瘤浸润程度，增加了对血管的侵犯和肝萎缩的评价，但分期中纳入肝萎缩的评判因素定义不清、且不完全符合临床实际情况，临床应用的实用性受限。见表4。
4．国际胆管癌工作组分期(ⅡB类推荐)
国际胆管癌工作组2011年发布了该分期(分类)系统，此分期吸收了Bismuth分期、TNM分期和MSKCC分期系统的内容，并纳人了新的变量因素。共有以下变量因素构成此分期系统：
(1)肿瘤在胆管内的生长范围；
(2)肿瘤大小；
(3)肿瘤的病理大体形态；
(4)门静脉受侵犯；
(5)肝动脉受侵犯；
(6)残余肝体积；
(7)是否合并肝炎等肝脏基础疾病；
(8)淋巴结转移；
(9)远处转移。
尽管该分期(分类)系统纳入了多个可能影响HCC的手术及预后的危险因素，对其进行了比较全面评估和表述，但这一分期系统尚未得到大样本临床资料的验证。对HCC的可切除陛、术式选择及预后的预测作用及判别标准，此分期需要更多的研究报道进一步验证以明确。
五、治疗
1．手术治疗
·是目前治疗HCC最为积极、有效的手段，彻底清除所有癌组织，为患者提供了唯一可能治愈和长期生存的机会。
·强调实施尽可能包括胆管、肝脏等多切缘阴性的完整的肿瘤切除，恢复功能足够的残余肝的胆肠连续性。
·根治性手术切除范围应包括：肝门部及胰腺上肝外胆管、区域淋巴结、部分肝脏(包括尾状叶)的整块切除。
·建议Bismuth—Corlette III型肿瘤应常规联合肝脏全尾状叶切除。如尾状叶胆管低位汇入肝总管，Bismuth—CorletteⅡ型治疗亦建议联合肝脏全尾状叶切除。
(1)根治性切除的原则(I类推荐)
·解剖性肝切除是胆管癌手术切除的标准术式。为达到R0切除，肿瘤近端和远端胆管切缘建议术中冰冻切片证实阴性。
·肿瘤侵犯到双侧肝内二级胆管根部时(Bis—muth—Corlette 1V型)，通常认为无法达到Ro切除。部分患者PVE后可实施左／右三叶的扩大肝切除术、获得R0切除的机会。
·血管侵犯是预后的不利因素，但不是手术的绝对禁忌症，可联合受侵的门静Ⅳ肝动脉血管切除、重建。肿瘤对侧(依照Bismuth．Corlette分型法)的门静脉支受侵犯，或双侧门静脉支均被肿瘤侵犯，或沿门静脉主干纵轴广泛的肿瘤包绕、门静脉梗阻是R0切除的禁忌症。
·联合受肿瘤侵犯的肝固有动脉主干或双侧肝动脉切除，并不是肿瘤切除的绝对禁忌症，但未重建肝动脉血流术后发生胆汁瘤、感染的风险较不同。
·毗邻器官受肿瘤直接侵犯并不是手术切除的绝对禁忌症。
·组织学证实的远处转移(腹腔、肺、预保留叶肝转移等)和超出区域淋巴结(腹腔动脉、腹主动脉旁、胰头后淋巴结)范围的淋巴结转移，是手术切除的绝对禁忌症。
·非接触(No-Touch)切除技术包括肝门非解剖式整块切除、扩大右半肝及尾状叶切除，以及门静脉切除重建。适用于右肝管侵犯为主的患者，术后肝功能不全的风险可能增加，但远期疗效优于传统切除。
(2)腹腔淋巴结清扫(I类推荐)
·推荐根据日本JSBS分期，将肝门部胆管癌的淋巴结转移分为区域淋巴结和非区域淋巴结。muth—Codette I型肿瘤，或肿瘤未侵犯尾状叶胆管开口的Ⅱ型肿瘤患者。
·术中应行快速冰冻病理证实胆管上、下切缘及肝脏切缘阴性。
·合并严重肝硬化或伴发其它严重的疾病，无法耐受大部肝切除手术的Bismuth—Corlette 11、1V型患者，可酌情实施。
(4)肝移植(ⅡB推荐)
·早期临床研究显示，肝移植治疗不可切除的HCC，术后肿瘤复发时间短、生存率低。
·近年来有报道，肝移植联合新辅助放化疗，对影像学及手术中均未发现转移的早期患者，能够获得良好效果。
·目前肝移植治疗HCC的高证据级别的临床研究有限，其适应证和治疗策略未达到临床广泛共识。
2．肿瘤辅助治疗
(1)化疗(ⅡA类推荐)
目前，胆道肿瘤化疗方案仅有一个高级别的循证医学证据，建议采用以下两个方案：
·吉西他滨+顺铂方案(PhaseⅢtrial sup．porting，category 1)，
·s1为基础的联合化疗方案(PhaseⅡtrialsupporting)例。
(2)癌基因靶向治疗(ⅡB推荐)
·截至2014年，已结束的多个胆道肿瘤癌基因靶向治疗临床药物试验，均未取得突破。
·目前仍在进行的临床前的基础研究中，针对某些癌基因的靶向治疗显示出对胆管癌具有疗效口，随着精准医疗概念提出及研究的深入，采用癌基因靶向治疗的肿瘤个体化治疗将会使胆管癌病患获益。
(3)放疗(ⅡB推荐)
·建议三维调强放疗。
(4)介入治疗
·胆道内支架、解除梗阻性黄疸的治疗，推荐双侧胆道置人覆膜金属支架㈤1(ⅡA类推荐)。
·胆道腔内肿瘤射频治疗H列(ⅡB推荐)。
·胆道腔内肿瘤光动力治疗，可以使胆管腔内肿瘤细胞坏死、脱落H2431(ⅡB推荐)。
·胆道腔内肿瘤近距离放疗Ⅲ。(ⅡB推荐)。
·腹腔转移灶热灌注化疗对控制肿瘤广泛转移及恶性腹水具有效果H纠(ⅡB推荐)。
HCC诊断流程见图1。
来源：中华肝胆外科杂志2015年第8期
苏公网安备32059002004080号
