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【综述】胆管癌（CCA）靶向治疗的现状与未来

2016年05月25日

编译：Dr.Peng

来源：肿瘤资讯

摘要

胆管癌（CCA）是一种比较少见的恶性肿瘤，起源于肝内、肝门部和远端胆管的胆管上皮细胞。肝内胆管癌（ICC）排在肝细胞肝癌之后为第二大常见的原发性肝癌，三分之二的肝内胆管癌患者疾病发现时已为局部进展期或出现远处转移。尽管目前针对晚期胆管癌有吉西他滨+顺铂的标准治疗方案，然而胆管癌患者的预后仍不乐观，中位生存期不足一年。下列一些生物学特性可以解释胆管癌临床结果不佳的原因。第一，尽管新一代和全基因组测序已经问世，但至今仍没有一种癌基因成瘾回路被证实为临床上可行的靶点。第二，CCA的解剖、病理与分子异质性以及发病率不高等因素使得实行充分有力的临床试验面临挑战。最后，大多数研究都不是基于生物标志物驱动的，这将不利于研究靶向治疗在携带独特分子信号的不同亚群中的潜在作用。近年，通过全外显子测序工作确定了一些已知基因突变，如表皮生长因子受体（EGFR），Kirsten大鼠肉瘤病毒原癌基因同源基因（KRAS），V-RAF鼠肉瘤病毒原癌基因同源基因（BRAF）和肿瘤p53蛋白（TP53），在异柠檬酸脱氢酶（IDH），BRCA1相关蛋白1（BAP1）和AT-丰富的交互式结构域的蛋白1A（ARID1A）中的新突变，以及新融合基因，例如成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）和ROS原癌基因1（ROS1）。本综述将讨论更新的CCA基因图谱，深度聚焦极具前景的分子靶点新型融合基因（如FGFR2和ROS1）和体细胞突变（如IDH1 / 2）。

全身化疗

胆管癌的一线化疗方案为吉西他滨+顺铂，英国国家癌症研究所一项关于进展期胆管癌的研究报道指出吉西他滨+顺铂较吉西他滨单药可提高患者的生存，中位生存时间为11.7 VS 8.1个月，中位无进展生存时间为8.0 VS 5.0个月。吉西他滨与氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康的联合化疗疗效甚微，且目前无标准二线化疗。因此进展期胆管癌的治疗重点已经转移到分子靶向治疗,要么作为单药或联合化疗。

胆管癌现有基因谱

全外显子及二代测序技术分析胆管癌基因，发现参与胆管癌形成的多种分子异常。表1总结了胆管癌中的分子异常，图1描绘了胆管癌形成的关键信号通路及新型的治疗靶点

表1：

图1：

已知的分子异常及靶向治疗

目前已知的胆管癌分子靶点包括EGFR/HER2、VEGF及MET。目前进行的临床试验包括单药或联合化疗，列举如下（表2，表3）。对于EGFR/HER2抑制剂现有研究并未取得客观临床获益，主要是因为选择研究对象时并未根据KRAS突变状态或其他预测EGFR治疗反应的指标进行选择。对VEGF抑制剂，根据现有临床试验，贝伐单抗与联合GEMOX，厄洛替尼或吉西他滨+卡铂可取得PFS 4-8个月，OS 10-13个月。此外ABC-03研究指出西地尼布，一种口服VEGFR1-3抑制剂，联合吉西他滨/顺铂治疗胆道癌可提高缓解率，但不能提高中位PFS。对于MET抑制目前无明显临床获益。

表2：

表3：

新的致癌驱动

二代测序技术的出现更新了胆管癌的基因谱，使得对其发病机理的认知更加充分。近期研究包括IDH1/2突变，FGFR2与ROS1的融合基因，及染色体重塑基因突变如ARID1A、BAP1.我们进一步详细的说明这些极具前景的分子靶点。如表4列举现有的靶向治疗临床试验。

表4：

免疫检测点抑制剂

免疫监测点包括CTLA-4，PD-1受体及其配体（PD-L1,PD-L2）促进 T细胞失活。Koido等人的一项针对肝细胞内胆管癌临床前研究指出吉西他滨及IFN-γ的治疗可增加PD-L1的表达，提示PD-L1抑制剂在胆管癌的治疗中可能具有一定疗效。一项II期临床试验证明帕母单抗（pembrolizumab）可提高错配修复缺陷的结肠癌的缓解率。但是目前对于PD-L1抑制剂在高度微卫星不稳定性及微卫星稳定性的胆管癌中的疗效目前尚未有研究报道。另外一项关于MK-3495治疗进展期胆道癌的Ib期试验（NCT02054806）中期研究结果在2015年欧洲癌症大会汇报。其具有较好的耐受性，并且客观缓解率达17.4%。

缺少证据的分子畸变

另有一些分子畸变如ROS1，PI3K/AKT/MTOR,RAS/RAF/MEK/ERK,BRAF,NFK-B,JAK/STAT细胞因子通路，Notch信号通路，PRKAR1A通路，Wnt/β-catenin通路临床证据有限，以待进一步后续研究，以便明确是否为有前景的临床靶点。

结论

尽管使用吉西他滨+顺铂标准方案治疗，进展期胆管癌的预后仍较差。考虑到胆管癌单独化疗疗效不佳以及解剖学、病理及分子学异质性，急需对胆管癌进行全面的基因分析以便更好的了解胆管癌的发病机理，从而开展个体化治疗。为了实现这一目标，我们需要克服多种挑战，包括由于胆管癌发病率低而缺乏随机对照试验以及信号通路相互作用而产生的复杂性。因此需要大量的协作努力来制定充分有力的生物标志物驱动的临床试验，以期提高临床疗效。目前EGFR抑制剂的临床疗效并不理想，其主要原因是试验对象的非选择性。因此后续试验需将研究对象集中在富含预测EGFR灵敏度的信号分子的患者，以评估该抑制剂的临床疗效。鉴于IDH和FGFR2抑制剂在早期临床试验中展现出的前景，后续的研究应针对IDH突变和FGFR2融合基因制定新的靶向研究策略。

责任编辑：king

原文：The landscape of targeted therapies for cholangiocarcinoma: current status and emerging targets ，Oncotarget.