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专访 | 周彩存教授：与您一同聚焦EGFR Exon 20ins突变和ALK阳性NSCLC治疗进展

2021年04月20日

来源：肿瘤资讯

由国际肺癌研究协会举办的2020年世界肺癌大会（2020 IASLC WCLC）于1月28—31日在线上盛大召开。在本次大会上，同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授口头报告了一项有关于EGFR 20号外显子插入(Exon 20ins，以下简称“ex20ins”)突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的最新研究数据。此外，近期在间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合阳性晚期NSCLC领域也进展颇丰。【肿瘤资讯】特别邀请到周彩存教授，分享EGFR ex20ins突变晚期NSCLC和ALK阳性晚期NSCLC的治疗进展，解读研究数据对临床实践的影响。

周彩存

博士、主任医师、教授、博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享受国务院特殊津贴
国际肺癌研究学会董事会委员(IASLC BOD)
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员

WCLC口头报告——EXCLAIM研究数据解读

周彩存教授：EGFR突变包括常见突变和少见突变，常见突变包括19外显子缺失突变和21外显子L858R突变，20外显子插入突变为少见突变，但此部分群体的数量也不少，占EGFR突变NSCLC人群的5%～12%。第一代、第二代和第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的使用，让EGFR常见突变NSCLC患者获得了很好的疗效，然而这些药物治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者的疗效相当有限，目前化疗是EGFR ex20ins突变NSCLC患者的主要治疗手段。

Mobocertinib（TAK-788）是全球首个靶向EGFR ex20ins突变NSCLC的强有力、口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在本次WCLC上，我非常荣幸地代表研究团队口头报告了Mobocertinib治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者的最新研究数据，这些数据来自于2个队列：EXCLAIM研究扩展队列（EXCLAIM队列，n=96）和Mobocertinib Ⅰ/Ⅱ期研究剂量递增/扩展队列和EXCLAIM研究扩展队列中接受过含铂方案化疗的EGFR Exon 20ins突变NSCLC（Platinum-Pretreated Patients, PPP队列，n=114）。

几乎所有的入组患者既往都接受过含铂方案化疗，约30%的患者既往接受过EGFR TKI治疗，还有34%的患者既往接受过免疫治疗，另外研究中超过1/3的患者存在脑转移。上述患者接受Mobocertinib治疗后，PPP队列的结果显示，经独立评审委员会（IRC）评估，确认的客观缓解率（ORR）为28% (32/114)，研究者确认的ORR为35%(40/114)。IRC评估的中位缓解持续时间（DOR）长达17.5个月，这是非常惊艳的数据，也是在靶向药物中很少见的。IRC和研究评估的中位无进展生存期（PFS）均为7.3个月，疾病控制率（DCR）均为78%。EXCLAIM队列和PPP队列的疗效数据保持一致。整体而言，在这项样本量比较大的Ⅱ期临床研究中，Mobocertinib治疗EGFR ex20ins突变NSCLC具有令人鼓舞的疗效。

安全性方面，Mobocertinib的主要不良反应为腹泻，在两个队列中，发生率≥5%的3/4级治疗相关不良事件也只有腹泻。对于国内临床医生而言，腹泻是容易处理的。总体而言，Mobocertinib的不良事件是典型的EGFR TKIs不良事件，以腹泻、皮疹为主，在临床实践中易于管理。

Mobocertinib治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的数据已经发表，受到广泛关注。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已经授予Mobocertinib“突破性疗法认定”，用于治疗含铂化疗期间或之后进展的EGFR ex20ins突变的转移性NSCLC患者。此外，国家药品监督管理局药品审批中心（CDE）也将Mobocertinib纳入“突破性治疗药物品种”。目前全球范围内，尚未有获批用于EGFR ex20ins突变NSCLC的靶向药物，我们希望Mobocertinib能够尽快在中国或美国上市，造福于这一特殊类型的NSCLC患者。

EGFR ex20ins突变靶点药物研发蓬勃发展，患者将会得到更好的治疗

周彩存教授：未来肯定会有用于EGFR ex20ins突变NSCLC的靶向药物获批上市，而Mobocertinib很有可能会成为第一个。第二个可能是EGFR/cMET双特异性抗体Amivantamab，其用于经治的EGFR ex20ins突变NSCLC的疗效与Mobocertinib相似，毒副作用也是以腹泻、皮疹为主。因此，Mobocertinib和Amivantamab可能会作为第一梯队首先获批进入临床，用于EGFR ex20ins突变NSCLC患者的治疗。

目前在该领域，研究的药物众多，实际上国内企业也研发了针对EGFR ex20ins突变NSCLC的TKI，但目前还处于Ⅰ期临床研究阶段，未来几年可能有望看到更多数据的公布。另一方面，Mobocertinib可能能够轻而易举的拿到EGFR ex20ins突变NSCLC二线治疗的适应证，但是我们期待未来能有更多的药物用于一线治疗，目前Mobocertinib和Amivantamab均在开展一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的临床试验，加入能够用于一线，受益的患者群体会更大，也会帮助到更多的患者。因此，我们希望更多的临床试验赶快开展，将来让EGFR ex20ins突变NSCLC患者享受到更好的治疗策略。

ALK阳性晚期NSCLC治疗选择愈加丰富，如何排兵布阵值得思考

周彩存教授：ALK融合阳性NSCLC的发生率在5%左右，但是可选择的靶向药物很多，目前已经有第一代、第二代和第三代ALK TKI，未来可能还会有第四代药物。在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗上，第二代ALK TKI，不论是布格替尼（Brigatinib）、阿来替尼，还是恩沙替尼，相比第一代的克唑替尼，均带来了显著的PFS的延长，同时对脑转移病灶的疗效也更好，同时安全性也比克唑替尼好。此外，2020年也公布了第三代药物劳拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的Ⅲ期CROWN研究的结果，相比克唑替尼，劳拉替尼同样带来了更好的疗效，但是值得关注的是，劳拉替尼的安全性并不优于克唑替尼，因此在安全性方面，劳拉替尼不具备优势。可选择的药物愈加丰富，如何进行排兵布阵已经成为临床医生需要考量的问题。

第二代ALK TKI治疗失败后的治疗选择

周彩存教授：阿来替尼在国内上市较早，同时一上市便拿到一线治疗适应证，因此对阿来替尼疾病进展后治疗模式的研究显得尤为重要。在日本人群中开展的J-ALTA研究显示，47例阿来替尼耐药的患者接受布格替尼治疗，独立评审委员会评估的ORR为34%，DCR为79%，中位PFS为7.3个月。布格替尼的疗效比化疗好，因此对于阿来替尼治疗失败的患者，布格替尼至少是一种选择。而布格替尼治疗失败后，未来可能还有机会应用到第三代的劳拉替尼，因为劳拉替尼对复杂的突变、第二代药物失败的患者仍然有效。通过合理的排兵布阵，ALK阳性可应用的靶向药物也就更加丰富，各个药物PFS的叠加，未来将有更多的患者活过5年，甚至10年，这是我们看到的ALK阳性NSCLC人群最大的进步。基于J-ALTA研究所提供的证据，对于阿来替尼、塞瑞替尼治疗失败的患者，布格替尼至少是一种治疗选择。

新二代ALK TKI布格替尼国内上市申请已获受理，用于一线和后线治疗均值得期待

周彩存教授：来自布格替尼对比克唑替尼用于未经ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的Ⅲ期ALTA-1L研究结果显示，布格替尼组经BIRC评估的中位PFS达到24.0个月，显著优于克唑替尼组的11.0个月（HR=0.49，P＜0.0001），同时布格替尼具有非常好的脑转移疗效，为ALK阳性晚期NSCLC患者提供一线治疗的新选择。目前国家药品监督管理局（NMPA）已经受理了布格替尼在国内的上市申请，相信未来会有更多的患者享受好的治疗。除此之外，布格替尼国内上市后，同样会解决另外一个关键问题：阿来替尼治疗失败的患者可以应用布格替尼，并给患者带来半年以上的PFS。这实际上是临床医生和患者所共同需要的，因此希望布格替尼能够尽早在国内上市。

责任编辑：Zack
排版编辑：XC