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【WE TALK 第一季】一线看点：肺癌ALK抑制剂—恩沙替尼开启新纪元

2021年10月08日

WE TALK中西对话第一季

WE TALK简介：WE TALK是West East Top ALK的简写，主旨是通过东西方访谈的形式探讨ALK领域的热点话题，在东西方思想碰撞交流中探索更优的治疗方案，形成ALK领域学术探讨的全新格局。

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

WE TALK第一季嘉宾阵容：

East访谈嘉宾：苏春霞教授，来自同济大学附属上海市肺科医院；

West受访嘉宾：Christian Manegold教授 & Lothar Pilz博士；

Christian Manegold教授来自德国海德堡大学医学院、欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)肺癌协作组主席、国际肺癌研究协会(IASLC)伦理与资助委员会主席、IASLC董事会成员；Lothar Pilz博士是从事抗癌领域研究的高级医学统计学家。

Christian Manegold

教授

1974年毕业于德国海德堡大学医学院
1978-1979年赴美国得克萨斯沃德利分子医学研究，担任所访问学者2年
德国海德堡大学医学中心血液和肿瘤科主任
胸部肿瘤多学科中心主任
曼海姆癌症中心多学科资深顾问
欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)肺癌协作组主席
国际肺癌研究协会(IASLC)伦理与资助委员会主席
IASLC董事会成员
领导负责众多知名肺癌全球大型临床研究并担任主要研究者(PI)，先后发表数百篇学术论文、综述和著作

Lothar Pilz

德国海德堡大学曼海姆医学院资深统计学顾问
1978年毕业于德国约翰-沃尔夫冈-冯-歌德大学
从事近40年医学统计学相关工作，并在德国癌症中心任职超过30年，尤其在肿瘤领域临床研究统计学方面颇有造诣，担任多项全球临床研究的统计学顾问，参与发表核心论文超过100篇

苏春霞

教授

博士、副主任医师、副教授、博士研究生导师
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)患教专委会副主委
中国临床肿瘤学会(CSCO)转化专委会副秘书长
北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会副主委
国家自然科学基金委评审专家
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会秘书长
世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专委会青委
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专委会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会常委兼秘书长
上海医学会肿瘤分会青委
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医学专委会常委
中国抗癌协会肿瘤药物研究专委会委员
中国医促会胸部肿瘤分会委员

论题一 ALK TKI一线治疗方案的抉择

论题一视频

苏春霞教授：近年来，全球已有多个ALK抑制剂TKI产品相继获批上市，包括：第一代克唑替尼、第二代塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼，以及第三代产品劳拉替尼。目前已有诸多ALK TKI药物可供临床选择。那么请两位教授分享一下在实践中医生应该如何选择这类药物？ALK突变阳性NSCLC患者一线治疗方案制定时需要考虑的关键因素有哪些？以及针对晚期患者，临床医生又该有怎样的决策？

Christian Manegold教授：首先，需要强调的是，恩沙替尼的成功开发给肺癌治疗带来了新变革，其在非小细胞肺癌ALK阳性一线治疗中体现出了卓越的疗效。eXalt3研究表明：恩沙替尼相较于克唑替尼治疗效果更佳。我认为对比阿来替尼、布加替尼以及劳拉替尼，恩沙替尼的疗效也是较优的。各种ALK TKI均存在一定的局限性，比如只有阿来替尼和恩沙替尼能较好地通过血脑屏障，对发生脑转移的患者发挥作用。相较而言，阿来替尼使用不够便捷；劳拉替尼的毒性问题不容忽视。布加替尼已经被确证安全有效，并被ASCO指南纳入ALK阳性NSCLC的一线治疗中。第一，在疗效方面，恩沙替尼至少和其他的第二代ALK TKI药物疗效相当，在后续的随访中能够达到研究终点，得到超过30个月的PFS水平(2020 WCLC更新的eXalt 3 最近数据ITT人群恩沙替尼组PFS IRC评估已经达到31.3个月)，那么其将成为最有效的ALK TKI药物；第二，恩沙替尼口服给药的方式和脑部富集浓度均增加了其更佳的治疗可行性。恩沙替尼在未来可能会成为非小细胞肺癌ALK抑制剂治疗的主要选择，应用于一线和二线治疗。

其次，对于ALK抑制剂的一线方案选择，需要综合考量多方面因素，比如：医疗机构的偏好，医生个人的经验，临床研究的证据，药品的注册和获批情况、医保的报销情况，国内和国际的治疗建议及指南，以及在特定地区药物的可及性等。药物的有效性和安全性是治疗决策的首要重点。应尽可能选择便捷的给药方案，利于随访和提高患者依从性。针对一线治疗后可能进展为耐药或难治的患者，各个治疗线的选择都需要谨慎。临床医生应考量用药方案的整体规划，尽可能使用靶向性明确的药品，实现精准治疗。

Lothar Pilz教授：既往所有与ALK TKI产品批准相关的注册研究存在相对一致的标准设计。这些研究大多针对意向治疗人群（ITT）开展，样本量约为300例，按照1：1的比例进行随机化；入组的筛选标准包括ALK阳性；入组患者在接受ALK TKI治疗前，通常需要接受荧光原位杂交（FISH）检测或者是免疫组化（IHC）检测，这对于筛选适合治疗的人群来说非常必要。研究大多选择无进展生存期（PFS）作为主要终点。与其他药物相比，恩沙替尼设计相同的条件下得到的数据令人印象深刻，目前正式发表（JAMA Oncology）的PFS能够达到接近26个月。

论题二恩沙替尼的PFS获益对ALK TKI治疗的指导意义

论题二视频

苏春霞教授：恩沙替尼对比克唑替尼用于既往未经治的ALK阳性（一线）患者，一线治疗的临床研究结果在2020年1月28日的IASLC WCLC会议上首次公布。当时，意向治疗人群的评估结果显示PFS达到了25.8个月；该数据也发表在了JAMA Oncology杂志上。而在后续2020年8月8日 WCLC 更新的结果中，ITT治疗人群的PFS已经长达31.3个月。两位教授认为，这些研究结果对ALK TKI治疗的临床应用有何影响和意义呢?

Christian Manegold教授：我认为，后续的随访证实无进展生存水平确实能达到31.3个月，那么这将会是同类药物在Ⅲ期临床研究中达到的最长的PFS结果，这将确证恩沙替尼作为一线治疗的有效性和优越性。综合来看，恩沙替尼安全性和随访结果均表明，其具有改变未来临床实践的潜力，特别是PFS终点的评估结果。另外，总生存水平（OS）也是未来值得关注的一个评估终点，其能够体现整体的生存情况的改善。

Lothar Pilz教授：目前数据显示，恩沙替尼带来的PFS改善显著优于其他ALK TKI药物，尤其其他第二代ALK TKI产品。需要强调的关键点是，得出此优异生存结果的同时，其毒性和副作用是可控的。目前观察到PFS已经超过30个月，但正如Christian Manegold教授所说，如何将PFS的获益转化为OS获益值得关注。PFS获益足以说明药物的有效性，但PFS水平的生存获益并不一定也能体现在OS水平上。

总而言之，能获得如此喜人的PFS改善是一个很好的开始，未来PFS的改善可能会在某种程度上转化为OS的改善。

论题三长期生存的ALK阳性NSCLC治疗策略

论题三视频

苏春霞教授：ALK融合是肺癌领域继EGFR突变之后备受关注的第二个重要突变。ALK阳性的患者通常能获得长达5年的中位OS，所以这类疾病又被称之为慢性的肺癌。鉴于ALK阳性的NSCLC患者具备长期生存的趋势，面对这类患者，临床医生应该如何决定其治疗策略？

Christian Manegold教授：在靶向治疗的选择越来越多的时候，临床医生需要明确，最终的治疗目标应该是将急性进展的疾病转化为慢性疾病。这就意味着应该尽可能达到最佳的生存水平，以及更有益的临床条件。治疗的顺序非常重要，但目前尚缺乏足够的循证医学依据，提示针对这一特定的患者群体应该怎样决定治疗次序。

检查耐药相关分子的分型对于治疗决策至关重要，研究耐药性机制亦不可忽视。不同分型的患者面对相同药物治疗，其耐药情况大不相同；同种药物在不同耐药机制下，其脱靶效应或耐药位点不同，也会达到不同的效果。目前尽管很多治疗药物疗效不错，但其应用仍受到毒副反应的困扰，主要与脱靶效应相关。总而言之，如果完全理解耐药机制，将容易做出最优治疗次序的决定，使其达到最佳的生存时间。未来药物的研发需要关注重要的特异性靶点；联合靶向治疗开发也同样重要，因为耐药性可能非单驱动因素，药物之间的组合有望改善耐药。

Lothar Pilz教授：如前所述，ALK阳性肺癌被理解为一种慢性疾病。此类疾病的治疗可分为两部分，一部分是在疾病进展之前，另一部分在发生疾病进展之后；临床医生对此需要做出不同的治疗决策。在第一部分的治疗中，恩沙替尼一线方案已经带来了令人印象深刻的PFS结果；目前更需要关注的是第二部分的治疗，在疾病进展或是耐药之后，即一线恩沙替尼之后，应该采取怎样的治疗策略，依然有待进一步研究，需要强调的是，实现长期生存、达到OS获益依然是一难点。我个人更倾向于一线恩沙替尼方案，而后线应该如何选择则需审慎。

苏春霞教授总结

苏春霞教授：国外两位专家都很看好恩沙替尼这款药物，我也一样。综合考虑二代和三代ALK TKI，恩沙替尼具有给药便利、可治疗脑转移、副反应少等多种优势。二代ALK药物在药效方面的数据较为接近，PFS都相差不大；但相较而言安全性上则存在较大差异。劳拉替尼的毒性使之应用受限，恩沙替尼则在安全性和耐受性上更佳，副反应仅限于皮疹，临床上很好处理。事实上，劳拉替尼在中国并未获批，国际上的各项研究均显示其毒副反应让很多医生和患者难以接受。脑转移人群同样值得关注，尽管二代ALK药物对脑转移患者均有一定的效果，但恩沙替尼的动物实验及临床研究数据都更为亮眼。未来，恩沙替尼势必将在ALK阳性肺癌的一线治疗中大展拳脚。

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Peter