首页 > 文章详情

CD30靶向药物推动PTCL与CTCL治疗模式的变革——靶向CD30的ADC维布妥昔单抗治疗PTCL与CTCL

2021年04月08日

Brentuximab Vedotin in the Treatment of Peripheral T Cell Lymphoma and Cutaneous T Cell Lymphoma

来源：肿瘤资讯

复发或难治性T细胞淋巴瘤患者通常缺乏治疗选择，且预后较差。靶向CD30的抗体药物偶联物——维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin, BV）给这类人群带来希望。研究显示，维布妥西单抗不仅单药有效，联合化疗方案亦能显著提高原方案的疗效。Current Hematologic Malignancy Reports期刊对维布妥昔单抗治疗外周T细胞淋巴瘤与皮肤T细胞淋巴瘤进行详尽综述，【肿瘤资讯】特邀湖南省肿瘤医院的周辉教授解读维布妥昔单抗用于T细胞淋巴瘤治疗的机制与临床进展，分享各期临床研究。

本文要点

1. 复发/难治性T细胞淋巴瘤疗法有限

2. 靶向CD30的ADC——维布妥昔单抗

3. 维布妥昔单抗相关临床研究收获喜人结果

4. PTCL与CTCL的治疗仍有其他问题尚待解决

专家导读|

00:00

周辉

肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士生导师

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主任
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
湖南省淋巴瘤诊疗中心主任
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员
中国医促会肿瘤内科分会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
CSCO抗白血病联盟委员
中国抗癌协会青年理事会理事

复发/难治性T细胞淋巴瘤疗法有限

T细胞淋巴瘤是一种来源于成熟T细胞的异质性淋巴增生性疾病，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%，可进一步细分为外周血T细胞淋巴瘤（Peripheral T Cell Lymphoma，PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T Cell Lymphoma，CTCL）。最常见的PTCL亚型为非特异性PTCL（PTCL not otherwise specified，PTCL-NOS）、血管免疫母细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL）和间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL），可表达或不表达间变性淋巴瘤激酶（ALK）蛋白。针对PTCL的治疗主要参考侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗方案，但与年龄和疾病分期相匹配的侵袭性B细胞NHL相比，PTCL患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更差。既往研究显示，采用CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、激素）方案为基础的自体移植治疗，5年OS和PFS分别约为50%和45%；此前改善基于CHOP的化疗均未取得成功。对于复发或难治性（R/R）类型、中位OS和PFS小于6个月的患者，治疗的选择很少，已获批的诸如干细胞移植之类的疗法，反应率和持续时间也极为有限。

靶向CD30的新制剂——维布妥昔单抗

维布妥昔单抗是一种抗体-药物偶联物、靶向CD30阳性细胞的新型制剂，由人源靶向CD30单抗、甲基澳瑞他汀E（微管抑制剂MMAE）通过蛋白酶可切割的连接体偶联而成。维布妥昔单抗能够被选择性地传递到CD30阳性细胞，既可通过细胞毒性化合物在胞内释放杀伤细胞，还可以通过干扰微管形成导致细胞周期阻滞。维布妥昔单抗被认为是T细胞淋巴瘤治疗的新突破，此前已获批单药用于R/R ALCL、PTCL的治疗，而后又获批后线用于治疗原发性皮肤ALCL和CTCL；在CD30表达的PTCL患者中，将维布妥昔单抗添加到基于CHOP的治疗是近期研究取得的重大进展，2018年维布妥昔单抗与化疗联合方案获得FDA批准一线用于表达CD30的PTCL。

CD30是一种跨膜受体，属于肿瘤坏死因子受体家族，对细胞增殖和功能具有多种不同的谱系特异性作用。虽然确定CD30阳性的阈值仍存在争议，但≥1%恶性细胞表达CD30已被证明与PTCL和CTCL的应答相关。尤其在PTCL中，ALCL分型的CD30表达最强且最一致，几乎100%的恶性细胞都表达CD30。在非恶性细胞上CD30的表达有限，仅局限于活化的淋巴细胞、嗜酸性粒细胞亚群以及HIV病毒和EB病毒感染的细胞。因此，CD30是淋巴瘤中极具潜力的治疗靶点。

维布妥昔单抗相关临床研究收获喜人结果

早期研究与Ⅰ期临床试验

早期研究中，维布妥昔单抗在体外和小鼠模型均展现出强大和选择性的抗肿瘤活性。Ⅰ期临床结果显示，维布妥昔单抗治疗R/R CD30阳性淋巴瘤患者的最大耐受剂量为每3周静脉给药（Ⅳ）1.8 mg/kg，不良反应主要为1~2级，较高剂量下出现治疗相关副反应（AE）包括发热性中性粒细胞减少症和血小板减少症等限制性毒性。

单药方案Ⅱ期临床

两项Ⅱ期研究探索了维布妥昔单抗单药在R/R PTCL中的治疗效果。其中，一项研究纳入了58名的R/R PTCL患者，维布妥昔单抗治疗收获了86%的客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间（DOR）为12.6个月；38例达到完全缓解（CR）的患者5年PFS为57%，延长随访显示接受治疗的患者5年PFS为39%。另一项Ⅱ期临床试验纳入了R/R CD30阳性22名PTCL-NOS患者和13名AITL患者，在34例可评价患者中，有14例出现缓解（41%），其中8例为CR；尽管中位DOR只有7.6个月，但14名患者中有10名缓解时间持续超过6个月；14例CD30表达≤15%的患者ORR为64%，亚组分析显示，CD30表达低至1%的患者经维布妥昔单抗治疗可实现CR。两项Ⅱ期研究均证实维布妥昔单抗单药治疗R/R PTCL能够带来良好且持续的疗效。安全性方面的报告显示，维布妥昔单抗单药带来的主要AE与Ⅰ期研究相似，但神经病变相关的副作用可能成为长期使用维布妥昔单抗治疗包括PTCL和CTCL在内的多种淋巴瘤亚型所面临的临床挑战；为了减少或延迟神经病变的发展，临床上通常考虑将维布妥昔单抗剂量降低到1.2 mg/kg或延长给药间隔。评估维布妥昔单抗治疗CTCL效果的另外两项Ⅱ期研究则显示，维布妥昔单抗单药用于CTCL人群ORR超过70%，且所有水平的CD30阳性患者都出现了应答，但相对而言应答者的中位CD30表达水平高于无应答者；维布妥昔单抗在CTCL患者中的安全性与在PTCL患者中相似。

联合化疗方案相关临床

为探索维布妥昔单抗加入化疗的可能性，一项Ⅰ期临床试验评估了维布妥昔单抗联合CHOP方案（维布妥昔单抗-CHP）一线治疗CD30阳性PTCL患者的效果。研究结果显示，26名联合治疗组患者均达到缓解（23例CR，3例PR）；延长随访显示，13名患者（50%）在35个月后仍处于缓解状态，未见进展或死亡；估计5年PFS和OS分别为52%和80%。安全性方面，有19例患者发生周围神经病变，其中18例在延长随访期间神经病变得到缓解或改善。基于此正向结果，研究者又开展了比较CHOP与维布妥昔单抗-CHP方案的Ⅲ期试验，证实在CD30阳性PTCL人群中，与CHOP相比，维布妥昔单抗-CHP方案获得了显著的PFS改善（48.2 vs 20.8个月），还降低了死亡风险；两组安全性总体上相似。这项关键研究首次显示了维布妥昔单抗联合化疗能够致使PTCL总体生存获益，并最终促成该方案在FDA获批。

维布妥昔单抗临床应用仍有问题尚待解决

首先，维布妥昔单抗-CHP相对于CHOP的益处在ALCL患者中特别明显，但在其他分型的PTCL患者中不够显著，是否将维布妥昔单抗治疗加入PTCL-NOS或AITL的化疗方案仍存在争议。此外，临床上有时更倾向于用CHOEP而非CHOP方案治疗年轻、健康的PTCL患者，维布妥昔单抗-CHP在非ALCL型PTCL中是否优于CHOEP方案尚属未知，有待进一步探索。还有几项正在进行的Ⅱ期研究尝试将依托泊苷添加到维布妥昔单抗-CHP中，该组合是否对PTCL具有良好的耐受性和有效性有待观察。另外，肿瘤细胞和/或相关淋巴浸润中CD30%阳性判定最佳阈值依然存在争论；事实上，在R/R PTCL及CTCL人群中，CD30表达程度与单药维布妥昔单抗反应之间尚未观察到相关性，低水平CD30患者也表现出了对治疗的响应。

另一个悬而未决的问题是维布妥昔单抗治疗后巩固疗法的最佳作用。尽管缺乏随机临床试验，很多机构仍推荐PTCL患者采取自体干细胞移植（ASCT）的巩固治疗。现有数据表明，维布妥昔单抗治疗不会对后续的外周血干细胞采集产生不利影响，而回顾性分析表明，接受维布妥昔单抗-CHP的患者达到CR后再进行ASCT可达到良好的预后。但考虑到相对小样本量的局限性和回顾性分析，ASCT巩固治疗的效果仍需进一步评估。目前，在复发风险较高的R/R cHL患者中，ASCT作为维布妥昔单抗方案后的维持治疗已被广泛采用。

参考文献

Shea, L., Mehta-Shah, N. Brentuximab Vedotin in the Treatment of Peripheral T Cell Lymphoma and Cutaneous T Cell Lymphoma. Curr Hematol Malig Rep 15, 9–19 (2020). https://doi.org/10.1007/s11899-020-00561-w

责任编辑：Ervin
排版编辑：Vincent

领新版指南，先人一步>>

查看详情