“银河系第三旋臂边缘的一颗蓝色星球上，碳基生物正在庆祝他们所在的行星，又在该恒星系里完成了一次公转。他们走过的路，穷尽时光，无法回头。而他们的高歌，跨过时空。他们的梦与渴望，将化为光。”
2020年是极不平凡的一年，可谓是百年未有之大变局。中国人民面对新冠肺炎的挑战做出了艰苦卓绝的努力。安罗替尼人也是如此，一手抓防疫，一手抓学术。最终在多个癌种上取得了丰硕的成果。不忘过去，沉淀未来，下面就由笔者给大家盘点安罗替尼一年来在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、泌尿妇科肿瘤、头颈肿瘤及肉瘤的学术进展，以飨读者。
安罗替尼抗肿瘤分子机制详解
工欲善其事，必先利其器。安罗替尼(anlotinib)是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，2018年Cancer Science(IF=4.372)和Gene(IF=2.498)杂志上发表的2篇文章详细阐述了安罗替尼抗肿瘤治疗的潜在分子机制[1,2]。①安罗替尼能够强效抑制多个血管生成相关激酶和肿瘤生长相关激酶的活性。安罗替尼对血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）、血管内皮细胞生长因子受体3（VEGFR3）的抑制活性最强，对血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)通路具有强烈的抑制作用，同时对干细胞因子受体(c-Kit)也显示出了很强的抑制活性。②安罗替尼抑制相关受体的下游信号通路激活，阻断细胞增殖、迁移等多个生物学过程。③安罗替尼能够显著降低瘤体中的血管数量。
安罗替尼2020年学术光荣之路
美国临床肿瘤学会年会（ASCO）是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，世界各地一流的肿瘤学专家一起分享探讨当前国际最前沿的科研成果和治疗技术。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）是欧洲最顶级的肿瘤学盛会，中国临床肿瘤学会（CSCO）和中国肿瘤学大会（CCO）也都是世界上闻名的大会，尽管今年由于疫情原因改成了在线虚拟会议，但是安罗替尼的相关研究发现和临床试验成果依然带来了阵阵热潮。令人振奋的是，中国自主创新药物安罗替尼在八大领域[非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、软组织肉瘤与骨肉瘤、甲状腺癌、肝细胞癌、结直肠癌、卵巢癌和宫颈癌领域]开疆扩土，喜获“大丰收”，共计有18项研究入选ASCO 2020，16项研究入选ESMO 2020，在我们国家自己的CSCO和CCO上也各入选2项研究，同时在Frontiers in Oncology、ONCOTARGETS THER等杂志上发表8篇文章。安罗替尼在世界顶级学术舞台一展中国原研药之风采，同时为癌症患者点燃了生命之光。
非小细胞肺癌（NSCLC）
安罗替尼联合多西他赛在含铂双药治疗失败后的NSCLC中进行了探索，实验组共纳入31例患者，研究组相较对照组取得明显优势，主要研究终点中位无进展生存期（mPFS）为5.3个月 vs 2.3个月（表1），客观缓解率（ORR）为26.67% vs 0%(P=0.043)，疾病控制率（DCR）：60.00% vs 31.25%(P=0.16)。在含铂双药进展后的EGFR野生型晚期NSCLC中，安罗替尼联合多西他赛阶段性结果已展现出PFS获益的趋势，安罗替尼联合多西他赛的不良反应主要集中在中性粒细胞降低等方面，整体安全性仍可控[3]。
表1 安罗替尼联合多西他赛在含铂双药治疗失败后的NSCLC中PFS对比
安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的多中心单臂临床研究收录于ASCO壁报。数据截止2020年1月7日，30例患者ORR 70.0%：0 完全缓解（CR），21部分缓解（PR）；DCR 96.7%：0 CR，21 PR，8疾病稳定（SD）（表2）。3~4级不良事件（AEs）发生率低，未发生不可预见的AEs。安罗替尼联合埃克替尼的治疗方案在未经早期治疗的晚期NSCLC患者中表现出其潜在疗效，具有耐受性良好及安全可控的特点[4]。
表2 安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效评估
此项研究持续进行，数据截止2020年4月30日，34例患者ORR 70.6%；DCR 97.1%。21例致病共突变的患者ORR 80%；DCR 100%。安罗替尼联合埃克替尼的治疗方案在未经早期治疗的并伴有致病共突变的晚期NSCLC患者中表现出其潜在疗效[5]。文章收录于2020ESMO。
安罗替尼联合多西他赛的研究在2020ASCO上报道之后方兴未艾，中国学者在ESMO上又发表一篇壁报：治疗既往治疗过的晚期NSCLC：Ⅱ期单臂研究，旨在评估安罗替尼联合多西他赛治疗既往接受含铂双药为基础化疗的晚期NSCLC的疗效和安全性。结果试验组ORR为35.0%（7/20），DCR为95.0%（19/20）（图1），中位PFS为4.5个月，中位OS尚未达到。不论何种组织学类型，在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中，安罗替尼联合多西他赛显示出较好的活性和可控的毒性[6]。
图1 安罗替尼联合多西他赛治疗既往接受含铂双药为基础化疗的晚期NSCLC的疗效评估
安罗替尼联合全脑放疗(WBRT)治疗NSCLC多发脑转移的Ⅱ期临床研究基因突变的TKI针对有突变NSCLC患者，而脑转移的患者基因突变率较低，化疗和单纯全脑放疗疗效不佳，NSCLC多发脑转移患者何去何从。截止2020年4月30日，10例可评估疗效，中位iPFS尚未达到，6个月iPFS率87.5%（图2），颅外mPFS 8.7m（图3）；颅内和颅外ORR分别为60%、10%。该联合方案安全性良好，未发生颅内出血等严重并发症；安罗替尼联合全脑放疗治疗NSCLC多发脑转移患者，表现出其潜在疗效，具有耐受性良好及安全可控的特点[7]。
图2 安罗替尼联合全脑放疗(WBRT)治疗NSCLC多发脑转移的iFPS曲线
图3 安罗替尼联合全脑放疗(WBRT)治疗NSCLC多发脑转移的FPS曲线
中国的抗疫成果举世瞩目，中国人自己的临床肿瘤学大会（CSCO）也如火如荼。安罗替尼联合卡铂培美曲塞后安罗替尼培美曲塞一线维持治疗晚期非鳞NSCLC的初步疗效与安全性研究（ALTER L012），评估安罗替尼和培美曲塞联合治疗初治非鳞NSCLC的有效性和和安全性。3级不良反应通过停药及降剂量均可得到有效控制。无3级以上不良事件。安罗替尼联合卡铂培美曲塞后安罗替尼培美曲塞一线维持治疗晚期非鳞非小细胞癌的初步疗效显著，安全性可控（表3）。由于入组尚未完成，且随访时间不够，后续的PFS、总生存期（OS）结果值得期待[8]。
表3 安罗替尼联合卡铂培美曲塞后安罗替尼培美曲塞一线维持治疗晚期非鳞NSCLC的疗效分析
另一篇壁报回顾性收集150例晚期NSCLC患者均服用安罗替尼进行治疗，出现疾病进展或不良反应导致的不耐受后停止用药。主要观察终点为PFS。结论：安罗替尼耐受性良好可延长患者的PFS（表4、5），在晚期NSCLC的治疗中发挥重要作用[9]。
表4 150例晚期NSCLC患者的疗效分析
表5 安罗替尼联合治疗组:49例晚期NSCLC患者的疗效分析
中国肿瘤学大会（CCO）上也闪耀着安罗替尼的光芒。安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的开放标签Ⅱ期临床研究。试验组ORR为91.1%，DCR为100%，10个月和20个月的PFS率分别为85.45%和56.75%；此方案的整体安全性可控，可能成为未来EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的潜在选择[10]。
安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC也带来成功。安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC ORR为72.7%，DCR为100%，12个月的PFS率为74.4%；此方案的整体安全性可控[11]；一项安罗替尼联合信迪利单抗对比含铂双药化疗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC Ⅱ期随机对照试验(NCT04124731)正在进行。
真实世界的研究也捷报频传。一项在解放军总医院第五医学中心进行的回顾性研究，分析了2018年1月~12月期间接受过至少两线化疗（驱动基因阳性患者经历过标准TKI治疗和至少一线化疗）的NSCLC患者（美国东部肿瘤协作组ECOG PS 0~2），共52例。结果安罗替尼治疗三线及以上晚期NSCLC患者的有效性和安全性良好，结果与注册研究类似，ECOG PS≤1或无肝转移患者mPFS和mOS显著延长，达5m和9.5m[12]。
小细胞肺癌（SCLC）
ASCO上我国SCLC诊疗领军者、吉林省肿瘤医院程颖教授牵头完成的安罗替尼对照安慰剂三线及三线以上治疗SCLC的随机、Ⅱ期临床研究（ALTER1202研究）亚组分析结果重磅发布。提示与安慰剂相比，二线短期复发的患者使用安罗替尼相比安慰剂显著延长中位PFS达3.26个月（3.98个月 vs 0.72个月，HR=0.14，P＜0.0001）（图4），与安慰剂相比，安罗替尼仍显著延长OS（7.29个月 vs 4.37个月，HR=0.42，P=0.0059）（图5），ORR：4.48% vs 2.94%，DCR：73.13% vs 11.76%。本亚组分析提示安罗替尼治疗二线短期复发的SCLC患者可得到双重获益，为此类患者以后临床使用药物提供了新方向[13]。
图4 安罗替尼组与安慰剂组PFS曲线图
图5 安罗替尼组与安慰剂组OS曲线图
安罗替尼联合依托泊苷及铂类在广泛期SCLC一线的疗效与安全性探索也取得成效。试验组mPFS：9.61m（图6），ORR：77.78%，DCR：96.30%。在初治的广泛期SCLC中，安罗替尼联合依托泊苷+铂类方案，阶段性结果已展现出PFS与ORR双重获益的趋势，此方案的整体安全性可控[14]。
图6 试验组患者的PFS Kaplan-Meier曲线
ALTER1202研究的光芒持续闪耀。ESMO上报告了两份亚组分析。安罗替尼治疗三线及以上SCLC伴胸膜转移/胸腔积液患者疗效及安全性。ALTER1202亚组中，共有42例伴胸膜转移/胸腔积液的SCLC患者，安罗替尼组27例，安慰剂组15例，亚组分析结果显示，与安慰剂相比，基线伴胸膜转移/胸腔积液的SCLC患者使用安罗替尼可以显着延长PFS（图7）：mPFS：2.83m vs 0.69m；HR=0.10；95%CI，0.03–0.28；P＜0.0001。mOS（图8）：6.51m vs 2.76 m；HR=0.52；95%CI，0.22–1.23；P=0.1285。本亚组分析提示安罗替尼治疗基线伴胸膜转移/胸腔积液的SCLC患者可得到临床获益，为此类患者以后临床使用药物提供了新方向[15]。
图7 试验组与对照组患者的PFS曲线
图8 试验组与对照组患者的OS曲线
另一个亚组分析聚焦于ALTER1202中SCLC伴肝转移患者的疗效及安全性。肝转移是SCLC患者最常见的类型，对于基线伴肝转移的SCLC患者，目前暂时没有二线及以后的证据。ALTER1202亚组中，共39例基线伴肝转移的SCLC患者，安罗替尼组27例，安慰剂组12例；
亚组分析结果显示：对于基线伴肝转移的SCLC患者，安罗替尼相比安慰剂显著延长了患者PFS，mPFS：1.84m vs 0.71m；HR=0.37；95%CI，0.17–0.81；P=0.0039（图9）。mOS：3.29m vs 1.91 m；HR=0.54；95%CI，0.23–1.26；P=0.1042（图10）。本亚组分析提示安罗替尼治疗基线伴肝转移的SCLC患者可得到临床获益，为此类患者以后临床使用药物提供了新方向[16]。
图9 试验组与对照组患者的PFS曲线
图10 试验组与对照组患者的OS曲线
安罗替尼也在致力于与其他药物联合，作为最佳拍档，在肿瘤治疗领域绽放异彩。ESMO上收录了3份壁报提示安罗替尼在联合化疗方面的进展。其一是安罗替尼联合依托泊苷和铂类方案治疗广泛期SCLC的研究[17]，数据截止2020年4月30日，23例可评估患者全部达到PR，ORR 100%（23/23），中位PFS 6.3个月（图11）。三个试验均表现出其潜在疗效，安全性可控，值得在大规模的随机试验中进一步验证疗效。
图11 安罗替尼联合依托泊苷和铂类方案治疗广泛期SCLC患者的PFS曲线
其二是安罗替尼联合EP/EC方案一线治疗广泛期SCLC的有效性及安全性的一项单臂、Ⅱ期研究[18]。15例可评估患者取得了中位PFS为9.0m(95% CI：4.1-13.9)（图12）、ORR 80%（12/15）、DCR 100%（15/15）的生存获益。
图12 安罗替尼联合EP/EC方案一线治疗广泛期SCLC患者的PFS曲线
第三个报道安罗替尼在联合化疗方面的进展的ESMO壁报关注安罗替尼联合依托泊苷作为广泛期SCLC维持治疗的疗效及安全性[19]。截止2020年4月30日，12例患者可评估疗效，中位PFS未达到，6个月的PFS率为68.8%（图13），ORR达33.3%（4/12），DCR达91.6%（11/12）。
图13 安罗替尼联合依托泊苷维持治疗广泛期SCLC患者的PFS曲线
SCLC难根治易复发，安罗替尼治疗45例复发SCLC的Ⅱ期临床研究引人注目。安罗替尼治疗复发的SCLC展现出一定的有效性（图14）；主要不良反应为：高血压食欲降低、乏力、腹泻、手足皮肤反应，未出现新的不良反应；在安罗替尼治疗的局限期SCLC患者观察到更长的OS[20]。
图14 试验组与对照组患者的PFS、OS曲线
TQ-B2450是正大天晴自主研发的PD-L1抑制剂，目前已开展多个实体瘤临床研究。
多项研究表明抗血管生成药物联合ICI治疗有协同抗肿瘤作用。安罗替尼联合TQ-B2450治疗晚期实体瘤患者的1b期研究先后在ASCO与ESMO上报告了结果，使用12mg安罗替尼联合TQ-B2450总体22例患者的ORR：31.8%，DCR：81.8%。显示出其具体良好疗效的趋势及可控的安全性，研究暂未发现不可控不良事件，期待TQ-B2450更多临床研究结果[21-22]。
图15 安罗替尼联合TQ-B2450总体22例患者的疗效评估
妇科肿瘤
2020年ASCO上壁报收录一项Ⅱ期临床研究：安罗替尼在铂耐药复发或难治性卵巢癌患者中的应用(ChiCTR2000029654)。研究结果显示，在患者接受安罗替尼治疗后ORR、DCR分别为35.7%和85.7%（95%CI：12.8-64.9）和85.7%（95%CI：57.2-98.2）（如表6），mPFS尚未达到，因而安罗替尼对铂耐药复发/难治性卵巢癌患者具有一定疗效。＞10%的1级不良事件仅有高血压(42.86%)，乏力(28.57%)，手足皮肤反应(28.57%)。基于目前数据，安罗替尼在铂耐药复发/难治性卵巢癌中，体现出了明确的临床应用潜力。本研究还在进行当中，我们将积极进行PFS及OS数据的更新，以进一步确认其疗效和安全性[23]。
表6 铂耐药复发或难治性卵巢癌患者接受安罗替尼后治疗效果
2020年ASCO上壁报收录一项Ⅱ期临床研究：安罗替尼在晚期复发宫颈癌患者中的应用。这项研究支持了安罗替尼作为单药治疗复发的晚期宫颈癌患者的前景。主要终点ORR为24.4%（95%CI：12.4-40.3），次要终点DCR为58.5%（95%CI：42.1-73.7），mPFS为3.2个月（95%CI：0.4-5.9）(如图15)。而且安全性和耐受性是可控的[24]。之后需要通过联合用药方式，如联合放化疗，联合其他靶向治疗或免疫治疗等，进一步研究安罗替尼在宫颈癌患者中的有效性及安全性。
图16 晚期复发宫颈癌患者PFS的Kaplan-Meier曲线
安罗替尼联合培美曲塞治疗晚期复发性铂耐药卵巢癌的Ⅱ期临床研究(ChiCTR1800018192)在2020ASCO以摘要形式被收录。研究结果显示，13例患者中位年龄为55岁，FIGO病理分期为ⅢA期(7.7%)、ⅢC期(76.9%)和Ⅳ期(15.4%)，中位随访时间为5.9个月。主要研究终点ORR为38.5%(95%CI：13.9-68.4)。研究尚未达到中位PFS。最常见的与治疗有关的不良反应1~2级，没有患者因不良事件而减少安罗替尼的使用剂量。说明安罗替尼展现出了客观有效性，且毒性较轻[25]。接着在2020ESMO上继续报告这项研究的更新结果，此时本项研究已纳入17名患者。截止2020年8月，主要研究终点ORR为35.3%(95%CI：14.2-61.7)。中位PFS为9.3个月(95%CI：6.0-12.6)且中位OS尚未到达[26]。
2020ESMO壁报上还报道了安罗替尼联合PD-1单抗治疗持续性，复发性或转移性中国宫颈癌患者的一项Ⅱ期试验。2019年9月至2020年8月，25例FIGO Ⅰ期(8%)、Ⅱ期(36%)、Ⅲ期(44%)、Ⅳ期(4%)和其他(8%)的患者参与研究，最终17例患者可以评估疗效。基于本次中期分析，安罗替尼联合PD-1单抗在治疗晚期复发转移性宫颈癌患者中的ORR和DCR分别为70.6%（95%CI：44.0-89.7），100%（95%CI：80.5-100）（表7），mPFS尚未达到。安全性良好且可控。安罗替尼能够改善肿瘤免疫微环境，因而与免疫类药物的联用可获得较好疗效也是情理之中。基于目前数据，安罗替尼联合PD-1单抗在晚期复发转移性宫颈癌患者中，体现了较为明确的临床获益。该研究数据也是首项宫颈癌患者中安罗替尼联合免疫治疗的结果。该研究还在进行之中，我们期待更多更好的数据公布[27]。
表7 安罗替尼联合信迪利单抗治疗复发性或转移性中国宫颈癌患者疗效评价
2020年3月，安罗替尼联合依托泊苷治疗铂耐药卵巢癌患者的一项病例报告登上MEDICINE杂志。1例45岁女性铂耐药卵巢癌患者，在两次减瘤手术和几组治疗后进展迅速，病人拒绝再接受静脉化疗。此时予以安罗替尼12mg po qd联合依托泊苷100mg，qd治疗，目前病人已经18周没有疾病进展的迹象。因而安罗替尼联合依托泊苷是治疗铂耐药卵巢癌的另一选择，且患者易于接受[28]。
安罗替尼在铂耐药卵巢癌患者中的回顾性研究登上ONCOTARGETS THER杂志（IF=3.337）。研究纳入15例患者，口服盐酸安罗替尼胶囊(12mg，10 mg，8mg)，一天一次，连续口服2周停1周，21天为一治疗周期。使用影像学评估和血清CA125含量检测的方式，评估安罗替尼在铂耐药患者中的疗效。12例（80%）患者接受了安罗替尼作为治疗，3例（20%）患者使用安罗替尼作为维持治疗；安罗替尼治疗组中，有8名患者接受了安罗替尼单药治疗，有4名患者接受了安罗替尼联合化疗治疗。安罗替尼单药治疗ORR为14.3%（95%CI：0.01-0.58），DCR为85.7%（95%CI：0.42-0.99）。安罗替尼联合化疗治疗ORR为33.3%（95%CI：0.02-0.87），DCR为100%（95%CI：0.31-1.00）（表8）。最常见的1-2级AE是手足综合征（53.3%）。这是安罗替尼针对铂耐药卵巢癌的第一项回顾性研究，结果显示，安罗替尼对于多线治疗后的铂耐药卵巢癌具有较好的疗效及良好的耐受性[29]。
表8 安罗替尼在铂耐药卵巢癌患者中疗效评估
注：10例可评估病例中，单药治疗7例，联合治疗3例。
肾细胞癌
肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，血管化程度很高。血管内皮细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗已成为治疗的中流砥柱[30]。安罗替尼作为我国自主研发的新型多靶点小分子TKI药物，安罗替尼拥有VEGFR1/2/3、FGFR、PDGFR等多个靶点。安罗替尼对比舒尼替尼一线治疗mRCC的研究(NCT02072031)于去年荣登The Oncologist杂志（IF=5.252），证实了与舒尼替尼相比，安罗替尼的有效性相似、安全性更高[31]。今年再接再厉，中国医学科学院周爱萍团队关于安罗替尼二线治疗既往TKIs治疗失败的mRCC的研究也被Frontiers in Oncology杂志（IF=4.848）收录[32]。这项研究共入组42名既往接受过索拉非尼或舒尼替尼治疗的患者，其中32名患者治疗后进展，10名无法耐受索拉非尼或舒尼替尼治疗。入组患者在接受安罗替尼治疗后，整体来看，mPFS是14.0个月(95%CI 8.3–20.3)（图17A），其中无法耐受索拉非尼或舒尼替尼治疗的患者其mPFS是20.3个月（95%CI 10.3–NE），而既往索拉非尼或舒尼替尼治疗后进展的患者mPFS为8.5个月(95%CI 5.6–16.6)（图17B）。
图17A Kaplan-Meier生存曲线，整体患者的无进展生存期 图17B Kaplan-Meier生存曲线，无法耐受索拉非尼或舒尼替尼治疗患者（黄）和既往索拉非尼或舒尼替尼治疗后进展患者（蓝）的无进展生存期
整体患者的mOS为21.4个月(95%CI 16.0–34.5)（图18A），其中无法耐受索拉非尼或舒尼替尼治疗的患者其mOS为20.4个月（95%CI 8.4-NE），既往索拉非尼或舒尼替尼治疗后进展的患者mOS为24.6个月（95%CI 15.0-34.5）（图18B）；整体患者ORR和DCR分别为16.7%和83.3%。最常见的不良事件包括腹泻(47.6%)、高血压(45.2%)、手足综合征(42.9%)和疲劳(40.5%)。4名患者发生3级血液学不良事件，无4级不良事件。
图18A Kaplan-Meier生存曲线，整体患者的总生存期 图18B Kaplan-Meier生存曲线，无法耐受索拉非尼或舒尼替尼治疗患者（黄）和既往索拉非尼或舒尼替尼治疗后进展患者（蓝）的总生存期
头颈肿瘤及肉瘤
2020ESMO年会报道了安罗替尼治疗多种前线治疗失败的复发/转移鼻咽癌患者研究的中期分析结果。多次前线治疗失败的复发/转移鼻咽癌（R/M NPC）预后较差，前线PD-1单抗治疗失败的患者缺乏标准治疗手段。本研究探索安罗替尼对于多次前线治疗失败的R/M NPC患者的疗效和安全性。安罗替尼单药≥3线治疗R/M NPC，针对17名患者的中期分析结果显示出了较高的疾病控制率（76.5%），中位PFS为3.3个月，无≥3级出血。考虑到该研究还纳入了大量免疫治疗失败的患者，安罗替尼在鼻咽癌治疗中的应用值得进一步探索[33]。安罗替尼有潜力成为多种前线治疗失败的复发/转移鼻咽癌患者的治疗新选择。
2020ESMO和ESMO Asia年会上，安罗替尼治疗局部晚期或转移的碘难治性分化型甲状腺癌的研究引来关注。相较于安慰剂组，安罗替尼治疗可显著延长患者的中位PFS(40.54m vs 8.38m（HR=0.21[95%CI：0.12，0.37]，P<0.001)。虽然数据不成熟，但OS获益趋势明显，校正安慰剂组交叉治疗带来的偏倚后，安罗替尼组较安慰剂组有显著生存获益[34]。安罗替尼有望成为国内碘难治的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌的标准治疗药物之一。
2020ASCO上以壁报形式提出了基于ALTER01031的安罗替尼治疗甲状腺髓样癌（MTC）的3个亚组分析。它们分别是基线特征、降钙素及不良反应与疗效关系。数据显示，服用安慰剂的患者，ECOG PS评分和肿瘤大小对患者的中位PFS并无显著影响，但安罗替尼治疗的患者中，ECOG评分较低、较为年轻或肿瘤负荷较小的患者，PFS获益更为明显。研究表明患者的疾病自然进展（安慰剂组）似乎并不受ECOG PS评分和肿瘤体积的影响，但身体状况较好的患者治疗的PFS获益更多，提醒早期用药或许是合理选择[35]。
安罗替尼能够快速强效降低MTC患者的血清降钙素。血清降钙素的快速下降反映了肿瘤的缩小，可能与生存获益的提高有关，降钙素在MTC患者TKI治疗中的预测价值有待进一步阐明[36]。
在ALTER01031研究中，接受安罗替尼治疗的MTC患者中出现手足皮肤反应、高血压或蛋白尿者，PFS获益更大，但未达到统计学差异。进行过剂量下调的患者也可能具有更好治疗获益[37]。
2020ASCO报道了上海市第六医院关于安罗替尼治疗恶性骨肿瘤的一项Ⅱ期研究。从主要终点来看，安罗替尼治疗骨肿瘤的中位PFS为5.26个月(95%CI：3.48，8.44)，中位OS 11.40个月（95%CI：10.09，NE）。亚组分析显示安罗替尼治疗骨肉瘤的中位PFS为4.83个月(95%CI：3.48-7.13)（图19），中位OS未达到。常见不良事件为高血压（19.05%），甘油三酯升高（9.52%），手足皮肤反应（7.14%）等，与其他同类药物相似，总体发生率低于索拉非尼和瑞戈非尼。这些结果表明，安罗替尼有可能成为复发或转移性原发性恶性骨肿瘤治疗新选择[38]。
图19 安罗替尼治疗复发或转移性原发性恶性骨肉瘤的PFS曲线
2020ASCO还报道了安罗替尼单药多线治疗晚期肉瘤的研究。安罗替尼在晚期肉瘤治疗中疗效肯定，先前接受过靶向治疗失败的患者仍可以从安罗替尼治疗中获益。总体耐受性良好，主要不良事件以Ⅰ、Ⅱ级为主，包括6例食欲不振或腹泻（19.4%）、5例疼痛（16.1%），4例手足皮肤反应（12.9%）等，其中1例Ⅲ级不良事件为高血压[39]。
2020ASCO还报道了软组织肉瘤注册临床研究 (ALTER0203)的两个亚组分析。在接受安罗替尼治疗的患者中，年龄为>40岁(7.43m vs 5.43m，P=0.40)、ECOG PS=1(8.43m vs 4.73m，P=0.53)和女性(9.80m vs 4.43m，P=0.002)的中位PFS较长[40]。而接受安罗替尼治疗的软组织肉瘤患者中，TSH升高、高甘油三酯血症和蛋白尿可能成为疗效预测标志物[41]。
2020ESMO上报道了安罗替尼和伊立替康治疗尤文氏肉瘤后生活质量的动态变化及Q-TWiST分析。在这项试验中，安罗替尼和伊立替康联合治疗晚期尤文氏肉瘤有改善生活质量的趋势。在增加mPFS时没有带来生活质量上的损害。安罗替尼和伊立替康的毒性在患者自述症状中有所体现，但药物毒性并未使整个治疗过程的生活质量评分明显下降[42]。
消化道肿瘤
中国是消化道肿瘤高发国家，结直肠癌、肝癌及食管癌等在发病率和死亡率常年居高不下。安罗替尼致力于消化道肿瘤患者治疗，取得了一系列进展。
在结肠癌领域，一项报道了安罗替尼联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌的研究在2020年ASCO会议公布，研究入组31名患者，中位随访时间12.48个月(95%CI 7.43-15.24)。28例可评估患者中ORR达到21.4%(95%CI 8.3%-41.0%)，DCR达到100%(95%CI 87.7%-100%)。mPFS和mOS分别为6.97个月(95%CI 3.71-11.20)和13.87个月(95%CI 11.47-NR)。31例患者均纳入安全性分析，最常见的3级AEs(发生率≥5%)为腹泻(16.1%)、中性粒细胞减少(12.9%)、乏力(6.5%)和高血压(6.5%)。4级AEs包括中性粒细胞减少(6.5%)和血小板减少症(3.2%)。没有出现治疗相关的死亡事件[43]。
在结直肠癌一线治疗方面，2020年ESMO大会中报道了ALTER C002——安罗替尼联合CAPEOX一线治疗RAS/BRAF野生型晚期结直肠癌的研究结果。7名可评价疗效患者中，6例达到PR，1个人达到SD。主要研究终点ORR为85.7%(95%CI 42.1%-99.6%)，DCR 为100.0%(95%CI 59.0%-100.0%)（图20）。最主要的3级不良事件为高血压（n=3），未发生4级及以上不良事件[44]。
图20 安罗替尼联合CAPEOX一线治疗RAS/BRAF野生型晚期结直肠癌患者效果评估的瀑布图和游泳图
在肝细胞癌领域，免疫联合抗血管治疗是目前治疗热点，安罗替尼目前布局了多个与免疫药物联合的相关研究，并有初步数据在ASCO等多个国际大会进行了公布。其中2020年ASCO中，安罗替尼联合Penpulimab（抗PD-1单抗）一线治疗肝细胞癌临床研究成果成功入选。此项研究为开放性、多中心的Ⅰb/Ⅱ期研究。截至2020年1月14日，共31例患者接受安罗替尼联合Penpulimab的联合治疗，治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为87.1%，3级及以上TRAEs发生率为12.9%（4/31）。最常见的TRAEs为AST升高（32.3%）、ALT升高（29%）。在25例可评估疗效的患者中，ORR为24%（6/25），DCR为84%（21/25）。中位TTP未达到，6个月TTP率为59.8%（95%CI，35.1%~77.6%），mOS未到达，6个月OS率为91.6%（95%CI，69.9%-97.9%）（表9）。安罗替尼联合Penpulimab一线治疗晚期肝细胞癌患者具有良好的抗肿瘤活性且安全性可控[45]。
表9 安罗替尼联合Penpulimab一线治疗肝细胞癌患者的疗效评估
此外，TACE是肝细胞癌重要的局部治疗手段之一，安罗替尼联合TACE治疗在晚期患者治疗及术后患者的辅助治疗进行了多项尝试。2020年ASCO大会公布了一项关于安罗替尼联合TACE治疗不可切除肝细胞癌的回顾性分析，并于近日在Technology in Cancer Research&Treatment杂志进行了发表[46]。研究结果显示：安罗替尼联合TACE治疗PFS显著高于TACE治疗组(7.35个月 vs 5.54个月，P=0.035)。尽管两组3个月生存率无统计学差异(97.2% vs 93.5%，P=0.627)，但安罗替尼联合TACE治疗组的6个月和1年的生存率均显著更优(6个月OS%：83.3% vs 56.5%，P=0.016；1年OS%：66.7% vs 19.6%, P<0.01)。ORR方面，在安罗替尼联合TACE治疗组显著优于TACE组(77.8% vs 32.6%，P<0.01)，两组间DCR无显著差异(94.4% vs 82.6%，P=0.17)。安罗替尼联合TACE治疗的不良反应主要为1~2级，2例患者出现3级TRAEs，分别为红斑和手足皮肤反应，但在对症治疗和调整剂量后，不良反应均减轻，未出现4~5级TRAEs。该研究结果表明在TACE治疗基础上，安罗替尼可以进一步提高患者的获益，但需要进一步前瞻性研究的证实。
2020年ESMO大会中，还公布了一项安罗替尼联合TACE辅助治疗肝细胞癌的研究设计。该研究为ALTER H004研究，旨在评估安罗替尼联合TACE用于辅助治疗具有高复发风险肝细胞癌的疗效和安全性[47]，研究已开始入组患者，期待数据的公布。
在食管癌领域，安罗替尼联合化疗在晚期食管鳞癌的治疗进行了相关探索，相关数据在2020年ESMO大会中进行了报道。ALTER E002研究：安罗替尼联合紫杉醇及顺铂一线治疗晚期食管鳞癌。截至2020年4月，已有18例患者入组，其中10例患者可纳入疗效分析，ORR达到为90%(95%CI，57.4%-100.0%)，DCR达到100.0%(95%CI，67.9%-100.0%)（表10），未发现非预期的不良反应。目前研究还在进行，期待后续结果的公布[48]。
表10 安罗替尼联合紫杉醇顺铂一线治疗晚期食管鳞癌的疗效评估
小结
自上市至今，安罗替尼在肺癌、软组织肉瘤、肾细胞癌、食管鳞癌、结直肠癌和肝细胞癌等多个瘤种进行了积极探索，临床研究结果问鼎ASCO、WCLC、ESMO、ASCO-GI等国际权威会议，已发表口头报告、壁报展示及SCI文章多篇，其中NSCLC ALTER0303临床研究更是问鼎世界顶级杂志JAMA Oncology。笔者难免挂一漏万，安罗替尼的风采也继续在闪耀。
时代是出卷人，我们是答卷人，人民是阅卷人。安罗替尼也一定会再接再厉，不负韶华，不负期望，唱响时代最强音！
2020，风雨兼程。
2021，全糖少冰！
排版编辑：Grace
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