肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移的治疗一直以来是临床的难点和热点。抗血管生成治疗作为重要的肿瘤治疗手段，前期临床研究已经证实其用于肺癌脑转移上的疗效和安全性。安罗替尼作为国内自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在肺癌脑转移的治疗上也表现出不错的疗效。近期【肿瘤资讯】特别采访到河南省人民医院高天慧教授和河南中医药大学第一附属医院王涛教授，分享安罗替尼等抗血管生成治疗药物在肺癌脑转移上的应用现状和未来研究方向。
河南省人民医院肿瘤内科副主任，博士、主任医师、硕士研究生导师
中国医药协会化疗专业委员会常委
河南省肿瘤医学专科分会常委
河南省抗癌协会化疗专业委员会常委
河南省呼吸与危重症学会肺癌分会常委
中国肿瘤防治联盟河南省联盟肺癌专业委员会常委
河南省抗癌协会肿瘤临床精准诊断与治疗专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会胃肠间质瘤学组副组长
河南省抗癌协会心理治疗专业委员会副主任委员
河南抗癌协会肿瘤康复专业委员会常委、青年委员会副主任委员
河南中医药大学第一附属医院 肿瘤科
中西医结合肿瘤学博士
意大利国家癌症中心访问学者
中国抗癌协会青年理事会理事
中国民族医药学会肿瘤分会常务理事
中国中医药信息学会科普分会秘书长
河南省免疫学会常务理事
河南省中西医结合学会肿瘤分会常务委员
河南省微生物学会常务理事
河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会青委会主任委员
河南省医院协会肿瘤医院（科）管理分会常务委员
河南省康复医学会健康养老专业分会常务委员
肺癌脑转移患者的预后已经大大得到改善
王涛教授：肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，一旦发生脑转移，患者的治疗效果和预后更差。10%～15%非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初诊时会发生脑转移，在整个疾病病程中，有将近一半的患者会发生脑转移。并且EGFR、ALK、ROS1等驱动基因阳性的患者，脑转移发生率更高。小细胞肺癌（SCLC）患者首次就诊时脑转移发生率为10%左右，尽管SCLC脑转移的发生率比较低，但实际上在疾病的进展过程中，SCLC更容易发生脑转移，特别是存活2年以上的SCLC患者，其脑转移的发生率可以达到60%～80%。
既往在肺癌脑转移的治疗上并没有很好的治疗办法，由于血脑屏障的存在，加之患者已经存在脑转移，失去手术治疗的机会，更多时候采用的是对症支持治疗，患者的生存期相对较短，仅为1～2个月。随着治疗的发展，当前手术、放化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗等多种治疗手段的综合应用，在很大程度上延长了肺癌脑转移患者的生存期。肺癌脑转移患者生存期达到1年已经不是梦想，很多患者经过合理的治疗以后，总生存期能达到2～3年，甚至更长。总之，肺癌脑转移的诊治已经发生了翻天覆地的变化。
肺癌脑转移的治疗需要综合应用好各种治疗手段
高天慧教授：肺癌脑转移的发生比例比较高，是肺癌治疗的热点。肺癌患者一旦出现脑转移，其预后和生活质量都会比较差，因此也是临床治疗的难点。目前在肺癌脑转移的治疗上，主要是采用综合治疗，运用各种手段，包括放疗、化疗、手术、靶向治疗、抗血管生成治疗等。如何合理应用好各种治疗手段，需要根据患者的具体情况而定。
临床实践中，首先需要考虑患者是否为有症状的脑转移。对于无症状的患者，可以综合全身的情况进行系统性治疗，包括化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗，以及新兴的免疫治疗等。总体而言，采用靶向治疗前需要明确患者是否存在驱动基因，如EGFR突变、ALK重排、ROS1重排等；对于驱动基因阴性患者，选择免疫治疗时，还需要根据患者的PD-L1表达状态进行选择；抗血管生成治疗则相对比较灵活，可以与不同的治疗进行组合，如联合化疗、联合靶向治疗、联合免疫治疗等。
对于有症状的肺癌脑转移患者，治疗的当务之急是缓解症状，因此需要选择更为强有力的抗肿瘤治疗。如果患者存在基因突变，可能还是应当首选靶向治疗；而对于驱动基因阴性患者，可以根据脑转移病灶的情况来考虑，对于寡转移患者，可能会推荐手术，多发性转移的患者，可能会选择放疗，快速控制患者的症状，当然在症状控制好的情况下，后续还是需要结合其他的治疗。整体而言，当前在肺癌脑转移的治疗上，需要综合应用各种治疗手段。
王涛教授：针对肺癌脑转移，首先需要提到手术治疗。对于转移病灶＜3个的患者，可以考虑手术治疗，但是在真实世界中，考虑到手术创伤、风险、术后复发以及后遗症等因素，很少有患者会选择手术治疗。化疗无法透过血脑屏障，对脑转移的治疗效果并不是很好。因此，手术和化疗在脑转移治疗当中是一个相对比较弱势的方法。放疗在脑转移的治疗中则是比较强势的治疗方法，尤其是SCLC的脑转移患者，因为在SCLC的治疗上没有太多的靶向药物可供选择。对于脑转移的放疗，有全脑放疗和立体定向放疗之分，一般情况下，NSCLC多选择立体定向放疗，SCLC除了立体定向放疗以外，还要考虑全脑放疗，甚至全脑放疗是首选。针对肺癌脑转移的治疗，还可以应用抗血管生成药物。近期安罗替尼相关研究结果显示，无论是在SCLC，还是NSCLC领域，安罗替尼对于脑转移患者均带来了明显的获益。此外，对于驱动基因阳性的脑转移患者，靶向治疗药物带来了非常好的获益。2018年中国开始步入免疫治疗时代，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物同样能够给脑转移患者带来获益。整体而言，在肺癌脑转移的治疗上，我个人会根据3个要点将患者进行划分，即患者是否有脑转移症状，是否存在相应的驱动基因，以及脑转移病灶数量，将患者划分之后，给予相应的治疗。
抗血管生成药物在肺癌脑转移治疗上发挥的作用
高天慧教授：抗血管生成治疗的应用不仅仅在肺癌，在整个肿瘤的治疗中，都是非常活跃的。目前我国抗血管生成治疗的药物较多，但在肺癌领域，获批的药物只有贝伐珠单抗，重组人血管内皮抑制素和安罗替尼。贝伐珠单抗应用最早，其与化疗联合用于非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，相比含铂双药化疗，能够带来更好的疗效，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著延长。此外，贝伐珠单抗联合化疗的安全性良好，目前该方案也是驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC患者的一线标准治疗方案。在肺癌脑转移的治疗方面，贝伐珠单抗联合化疗也有一些研究证据。回顾性分析提示，贝伐珠单抗可以缓解脑水肿以及放疗引发的脑坏死。在安全性方面，很多医生或患者会担心抗血管生成药物引发的脑出血相关风险，但回顾性分析发现，无论是否使用贝伐珠单抗，脑转移患者的脑出血风险相似，因此贝伐珠单抗用于脑转移患者相对而言是比较安全的。
基于Ⅲ期ALTER0303研究结果，安罗替尼被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于经治的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。ALTER0303研究结果于2018年正式发表在国外权威期刊JAMA oncology杂志上，数据显示，安罗替尼对比安慰剂能够显著延长患者的PFS（中位PFS：5.37 vs 1.4个月，HR=0.25，P＜0.0001，图1）和OS（中位OS：9.63 vs 6.3个月，HR=0.68，P=0.0018，图2）。
图1 ALTER0303研究PFS分析
图2 ALTER0303研究OS分析
近期，The Oncologist杂志发表了ALTER0303研究事后分析，探索了安罗替尼对于NSCLC脑转移患者的疗效和安全性。ALTER0303研究共入组了437例患者，其中脑转移患者为97例。研究发现，对于基线伴有脑转移的患者，安罗替尼能够显著延长患者的PFS（中位PFS：4.17 vs 1.30个月，HR=0.29，P＜0.001），同时具有延长OS的趋势（中位OS：8.57 vs 4.55个月，HR=0.72，P＜0.171）（图3）。提示对于伴有脑转移的患者，同样能够从安罗替尼治疗中得到生存的改善。
图3 安罗替尼治疗基线伴脑转移NSCLC患者的疗效分析（A、B：基线伴脑转移患者；C、D：基线无脑转移患者）
此外，安罗替尼的颅内客观缓解率（ORR）为14.3%，颅内疾病控制率（DCR）高达85.7%。尽管存在混杂因素，但安罗替尼有着更长的颅内病灶进展时间（HR=0.18，P＜0.02）。安全性方面，安罗替尼主要表现为与更高的神经毒性（18.4% vs 8.4%）和心理症状（49.3% vs 35.7%）相关，但与脑梗塞或脑出血无关。总体而言，NSCLC伴脑转移患者能够从安罗替尼治疗中获益。
王涛教授：除了NSCLC脑转移的治疗，安罗替尼在SCLC脑转移的治疗上，也具有不错的疗效。2019年WCLC上公布的ALTER1202研究亚组分析结果显示，对于基线合并脑转移患者，安罗替尼治疗获得与总体人群一致的结果，相比于安慰剂，中位PFS和OS分别延长3.0个月（中位PFS：3.8 vs 0.8个月，HR=0.15，P=0.0005）和3.5个月（中位OS：6.1 vs 2.6个月，HR=0.26，P=0.0061）（图4）。整体而言，对于NSCLC脑转移和SCLC脑转移患者，安罗替尼均能够带来获益。
图4 ALTER1202研究基线伴脑转移患者的PFS和OS分析
真实世界中安罗替尼治疗脑转移的用药经验分享
高天慧教授：从ALTER0303研究的事后回顾性分析中，发现安罗替尼同样可以为脑转移患者带来获益，临床中我们也有一些实际案例，观察到安罗替尼治疗脑转移的疗效。去年春节时，我们接诊了一例肺内多发转移同时合并有脑转移的肺腺癌患者，此患者经过了三、四线治疗，也接受过脑部放疗，后续没有标准治疗可选，也没有检测到突变靶点，不能应用靶向治疗。考虑到ALTER0303研究中安罗替尼较好的颅内疗效，我们推荐这例患者接受安罗替尼治疗，同时联合口服化疗药物，患者取得了非常好的疗效，疗效维持了一年多。对于既往经过多线治疗，无标准方案可用的患者，同时合并脑转移，安罗替尼联合口服化疗药物可以取得这样的疗效，非常不错。
王涛教授：在安罗替尼刚上市时，我个人对它有点偏见和误解，觉得这个国产药物效果不会太好，但随着在临床应用安罗替尼，确实证实其具有不错的疗效，我个人对安罗替尼这一国产创新型药物也有了更多的期待。在安罗替尼之前，其实有很多的抗血管生成药物在肺癌领域探索，但比较遗憾的是，没有一个药物能够单药治疗肺癌获得阳性数据，安罗替尼是目前唯一一个在国内获批肺癌治疗适应证的小分子抗血管生成靶向药物。在临床实践中，我有1例患者接受安罗替尼治疗后的PFS达到14个月，OS将近22个月，这在过去几乎是不可能的。在肺癌脑转移的治疗上，临床研究的数据显示出安罗替尼的脑转移疗效，在临床实践中，也确实观察到安罗替尼能够为脑转移患者带来获益。
安罗替尼在肺癌脑转移治疗中的应用前景和探索方向
高天慧教授：安罗替尼作为一个抗血管生成药物，同样应该对脑水肿和脑部症状的控制是有帮助的。在前期的临床研究中，我们观察到安罗替尼对肺癌脑转移表现出良好的疗效，是非常有应用前景的药物。在未来的探索方向上，更多考虑的是安罗替尼与其他治疗手段的联合。2019年WCLC报道的韩宝惠教授开展的安罗替尼联合厄洛替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗，ORR达到92.6%，DCR为100%（图5），因此安罗替尼联合EGFR TKI的联合值得进一步探索。
图5 安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC疗效瀑布图
在今年ASCO线上年会上，由天津市肿瘤医院黄鼎智教授公布了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的多中心、单臂临床研究（ALTER-L004）。研究结果显示，在30例可评估疗效的患者中，安罗替尼联合埃克替尼治疗的ORR为70%，DCR高达96.7%（图6），同时联合治疗的安全性良好。再一次让我们看到了安罗替尼联合EGFR TKI一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的应用前景。
图6 安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC疗效瀑布图
另一方面，近年来免疫治疗兴起，研究数据显示，脑转移患者同样能够从抗血管生成治疗联合免疫治疗中获益，安罗替尼与PD-1/PD-L1单抗的联合同样值得期待。韩宝惠教授团队开展的安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC，ORR达到72.7%，DCR达到100%（图7），这一结果非常令人满意。我们期待后续更大样本量的临床研究结果来进一步支撑和验证前期所取得的成果。
图7 安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC疗效瀑布图
王涛教授：安罗替尼目前在国内获批的肺癌适应证是用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗和既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的SCLC患者的治疗。安罗替尼在这两部分人群中均表现出良好的疗效，我个人非常看好安罗替尼能够在二线治疗，甚至一线治疗中大有所为。
在近期召开的2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）线上年会上，一项Ⅱ期临床研究显示，安罗替尼联合化疗用于广泛期SCLC一线治疗具有令人惊喜的疗效（图8）。在纳入的27例患者中，安罗替尼联合化疗治疗的中位PFS达到9.61个月，ORR高达77.78%，DCR为96.30%，期待在更大样本量的研究中进一步验证安罗替尼联合化疗在广泛期SCLC一线治疗中的疗效。对于NSCLC一线治疗，安罗替尼联合化疗、联合EGFR TKI、联合免疫治疗均取得令人满意的数据，尤其是安罗替尼与信迪利单抗用于驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的研究结果，令人特别震撼，我个人对此方案充满期待。未来在NSCLC的治疗上，抗血管生成治疗联合免疫治疗具有非常好的应用前景，并且在脑转移的患者也会有很大作为。
图8 安罗替尼联合依托泊苷+铂类在初治ES-SCLC疗效瀑布图
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