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CD38单抗助力多发性骨髓瘤疗效升级！MRD阴性率达71%！

2021年04月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

最近，在基于蛋白酶体抑制剂的三联治疗（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）基础上加用CD38单抗达雷妥尤单抗（Daratumumab）治疗新诊断多发性骨髓瘤（MM）患者获得了较好的疗效及安全性。本研究评估了应用二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米替换该方案中硼替佐米治疗新诊断MM患者的疗效及安全性，结果显示出高微小残留病变（MRD）阴性率和高疾病无进展生存（PFS）率。

Take Home Message：

该项非随机临床研究中，29/41例患者达到了主要终点（MRD阴性）
8例患者发生治疗相关的严重不良事件，未出现死亡病例
该研究表明，卡非佐米+来那度胺+地塞米松+达雷妥尤单抗四联治疗新诊断MM患者具有良好的安全性及耐受性，且MRD阴性率高（71%）、PFS率高（98%）

背景

目前临床指南中，针对新诊断MM患者的前线治疗方案为：含或不含高剂量美法仑的化疗+自体造血干细胞移植（HDM-AHCT）的联合方案序贯维持治疗。自2008年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南将硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRD）三联方案纳入，该方案逐渐成为最常用的联合化疗方案。

达雷妥尤单抗是一种以CD38为靶点的人类免疫球蛋白G（IgG）单克隆抗体。在新诊断及复发或难治性MM患者中进行的3期研究表明，联合化疗方案基础上加用达雷妥尤单抗是安全的，并且改善缓解程度（MRD阴性率升高），延长中位PFS。

该研究旨在评估在不接受HDM-AHCT治疗的情况下，二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米+来那度胺+地塞米松+达雷妥尤单抗联合治疗新诊断MM患者的安全性和有效性。

方法

这是一项由研究者发起的单中心2期非随机化临床研究，纳入41例新诊断MM成人患者。所有患者接受卡非佐米+来那度胺+地塞米松及达雷妥尤单抗（wKRd-D）治疗8个周期，每28天为一个周期。第1、8、15天（D）静脉给予20/56 mg/m²卡非佐米；D1-21口服来那度胺25mg；前4个周期（C）每周口服或静脉给予地塞米松40mg，之后每周20mg；C1-2 D1、8、15，C3-6 D1、15，C7-8 D1静脉给予达雷妥尤单抗16mg/kg。主要终点为wKRd-D治疗8个周期后的MRD阴性率。次要终点包括安全性和耐受性，IMWG标准评估的临床缓解率，估计PFS和总生存（OS），临床结局相关的血液生物标志物等。

结果

患者特征

表：患者特征

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疗效

29/41例患者（71%;95%CI,54%~83%）获得MRD阴性缓解（图1），该研究达到主要终点（wKRd-D治疗至多8个周期后MRD阴性[骨髓敏感性为10^-5]率≥40%）。达到MRD阴性的中位时间为6个治疗周期（范围，1～8个周期）。高危vs标危患者以及＜60岁vs＞60岁患者之间的MRD阴性率均无显著差异（P=0.50;P=0.32）。

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图1. 治疗周期及随访期间的治疗反应情况

总缓解率、非常好的部分缓解或完全缓解率分别为100%和95%。如图1所示，对于单独的患者，缓解随时间推移持续加深。中位随访11个月，1年PFS和OS分别为98%和100%（图2）。

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图2. 疾病无进展生存（PFS）

安全性

最常见（至少有2例患者发生）的3级或4级不良事件（AE）为中性粒细胞减少（12例[27%]）、皮疹（4例[9%]）、肺部感染（3例[7%]）和丙氨酸转氨酶水平升高（2例[4%]）。1例基线心电图正常的患者在治疗期间出现胸部不适并诊断为冠心病。未观察到3级或以上的周围神经病变患者。18例（40%）患者出现达雷妥尤单抗输液相关反应（2级）。

8例（18%）患者出现治疗相关严重AE，其中最常见的为肺部感染（7%）。2例患者分别因出现新的恶性肿瘤（肺癌）和COVID-19而停药。研究期间未出现死亡病例。总体上，治疗方案耐受性良好，与三联治疗相比，未出现新的主要临床毒性反应。

讨论

该研究评估了wKRd-D治疗新诊断MM患者的疗效及安全性。与既往报道的KRd治疗新诊断MM患者的MRD阴性率相比，该研究中观察到的MRD阴性率提高了近20%，这表明在现有联合治疗的基础上加用达雷妥尤单抗能够为新诊断MM患者提供具有临床意义的获益。

最近的GRIFFIN研究结果也支持这一结果。GRIFFIN研究中，4个周期的达雷妥尤单抗联合VRD治疗（VRd-D）+HDM-AHCT+2个周期的VRd-D治疗后，意向治疗人群的MRD阴性率达到51%（未加用达雷妥尤单抗组的MRD阴性率为20%）。

该项非随机临床研究的MRD阴性率在新诊断MM患者中是史无前例的。到目前为止，在完成wKRd-D治疗后达到MRD阴性的29例患者中，8例被评估的患者中有7例的MRD阴性状态持续了1年。

为了证实并延展本研究的结果，目前正在开展一项大型随机化多中心临床研究（ADVANCE），我们期待研究结果的公布。

参考文献

Landgren O, Hultcrantz M, Diamond B, et al. Safety and Effectiveness of Weekly Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethasone, and Daratumumab Combination Therapy for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: The MANHATTAN Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Apr 15. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0611.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Jes