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黄萍教授&孟旭莉教授：异“曲”难同工！临床和药学专家共话生物制剂用药安全与管理

2020年10月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

曲妥珠单抗是首个获得FDA批准用于实体瘤治疗的大分子单克隆抗体，目前已经被广泛的应用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗以及晚期治疗等。经典的抗HER2药物曲妥珠单抗拥有充足的循证医学证据，已经被越来越多的医生和患者接受。原研的曲妥珠单抗为乳腺癌患者带来了哪些显著的影响？与生物类似药相比最大的不同是什么？对于生物类似药的管理临床需要注意哪些方面？【肿瘤资讯】邀请到浙江省人民医院乳腺外科孟旭莉教授和药剂科黄萍教授为大家解读。

黄萍

主任药师、博士、硕士生导师

浙江省肿瘤医院药剂科主任
浙江省151人才第二层次、省卫生创新人才培养对象
浙江省医学创新学科-肿瘤临床药学学科带头人
浙江省“十三五”中医药重点专科-临床药学专科带头人、项目负责人
中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会副主任委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
中国药理学会化疗药理专业委员会委员
中国药理学会肿瘤药理专业委员会委员
浙江省医学会临床药学分会副主任委员
浙江省药学会药物毒理学专业委员会副主任委员
浙江省医院协会药事管理专业委员会副主任委员
浙江省中西医结合学会临床药学分会副主任委员
浙江省转化医学学会精准医学分会副主任委员
《中国现代应用药学》副主编、《中国药房》《肿瘤学杂志》编委

孟旭莉

主任医师硕士生导师

浙江省人民医院乳腺外科学科带头人
中华中医药学会乳腺癌分会常务委员
浙江省中西医结合学会乳腺病分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

从事肿瘤外科工作30年，擅长乳腺恶性肿瘤的诊断和治疗。在乳腺癌保乳手术、前哨淋巴结切除替代腋清术、乳腺重建、改良根治术、新辅助/辅助化疗、靶向及内分泌治疗等方面积累了丰富经验。对预防、治疗乳腺癌治疗导致的淋巴水肿有较深的研究和治疗经验。门诊：周一上午门诊六楼名医馆

曲妥珠单抗改写HER2阳性乳腺癌治疗格局

孟旭莉教授：HER2阳性乳腺癌是恶性程度最高，进展速度最快，同时也是最容易发生转移的乳腺癌类型。在抗HER2的单克隆抗体药物上市之前，此类患者若只进行手术和辅助化疗，十年的复发风险高达40%。因此，HER2阳性乳腺癌一度被称为最凶险的乳腺癌。直至1987年，相关科学家在Science上发表了一篇乳腺癌分子分型的重磅研究成果，指出大约20%～30%的乳腺癌患者，存在HER2基因的扩增或过表达。自此，HER2阳性乳腺癌就成为了乳腺癌中独立的分类，随后，针对HER2阳性的单克隆抗体曲妥珠单抗进入临床，改写了HER2阳性乳腺癌的治疗格局和结局，HER2阳性乳腺癌亦摘下了“最难治肿瘤”的帽子。如今，曲妥珠单抗已上市近二十年，各项循证医学证据充足，曲妥珠单抗也已成为HER2阳性乳腺癌最常使用的抗HER2治疗的药物之一。

抗肿瘤生物制剂的用药安全与管理

黄萍教授：生物制剂的发展为诸多严重威胁人类健康疾病的预防和治疗，带来了彻底的变革，甚至颠覆了既往的治疗理念。对于癌症、炎症性疾病、心血管疾病和糖尿病等，生物制剂已经在此类疾病治疗中发挥了中流砥柱的作用，例如：曲妥珠单抗原研药的出现，给HER2阳性乳腺癌患者的治疗，带来了根本性的变化。因此，在2018年全球最畅销药物的排名中，曲妥珠单抗原研药在所有药物中全球销量排名前十。

生物制剂不同于小分子的化学制剂，因为其主要是由基因工程、细胞工程和发酵工程等生物学技术制成，包括疫苗、重组DNA蛋白产品以及单克隆抗体等。由于生物制剂主要以蛋白质为主，因此分子量巨大，通常是小分子制剂的百倍甚至千倍以上，同时，由于蛋白质四级结构和微观存在差异，因此，生物制剂的结构亦非常复杂。即使是高纯度的蛋白质，也是由多种相关分子组成的混合物，即便是相同企业的不同批次或产地来源不同，产品特性参数亦会在规定的区间范围内变化，彼此存在不同。

在原研药专利过期后，可能会出现相应的生物类似药，生物类似药的质量、安全性、有效性都与原研药存在高度的相似性。我国生物类似药的上市评估标准和欧美基本一致，从实验室研究到临床研究，均与原研药进行了头对头、渐进式的相似性比较，因此，具备完整的证据链。不过，由于生物类似药需要进行临床有效性和安全性的评估，获得等效性的评价之后才能获批，因此，上市时间相对较短。个人建议，对于生物类似药开展Ⅳ期临床研究或真实世界的临床研究。如此，可以使得医生、药师对生物类似药和原研药的适应证、用法、用量、不良反应、适用人群以及禁忌症进行相关的比较和评估，从而为临床安全用药提供可靠依据。

孟旭莉教授：近年来，国家的系列政策惠及了广大患者，诸如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等靶向治疗药物已经进入医保，增加了患者的可及性。此外，国内外已上市了不少生物类似药，百花齐放，给患者带来了更多的治疗选择。随着生物制剂在肿瘤整体治疗中的占比不断提升，如何合理的使用生物制剂，从而保障患者疗效，延长生存时间，亦是临床医生非常关注的问题。原研的靶向药物，临床研究已非常充分，证据链条完善。但是，诸如曲妥珠单抗的生物类似药，还处于临床研究之中，对于该药的疗效观察和应用，还需要积累经验。目前而言，尽管曲妥珠单抗的原研药和生物类似药，在临床疗效上可以获得一致性评价，但是，安全性方面的评价尚征途漫漫，Ⅲ期临床研究还需要更多数据来完善。

曲妥珠单抗原研药疗效与安全性特征

孟旭莉教授：曲妥珠单抗原研药的临床研究已非常丰富。既有新辅助治疗改善HER2阳性乳腺癌患者病理学完全缓解（pCR）方面的报道，在辅助化疗和辅助靶向治疗的研究中，亦能显著改善OS的研究结果。在晚期HER2阳性患者中，曲妥珠单抗原研药治疗亦能为患者的无疾病进展生存期（PFS）、无疾病生存期（DFS）等带来显著影响，这些数据均证明曲妥珠单抗的原研药，在乳腺癌的新辅助、辅助以及后线的治疗中，显著延长了患者的生存期。例如，在H0648g和M77001研究中，证实对于晚期患者曲妥珠单抗联合紫杉醇，可以获得8.5～9个月的生存获益，P值具备显著性差异。在NSABP-B31研究中，早期乳腺癌患者使用曲妥珠单抗原研药，获得了10年的DFS，并且，患者复发风险显著下降，10年的OS成果喜人。总之，NSABP-B31、BCIRG006、NCCTG N9831以及HERA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗的基石地位。在这些研究中，随访数据均为10年左右，10年的DFS和OS数据，为早期乳腺癌患者带来了治愈希望。在晚期HER2阳性乳腺癌的CLEOPATRA研究中，妥妥双靶的联合治疗，使得患者总生存达到约56.5个月，相对于单靶治疗，在PFS和OS上，均取得了显著性的差异。曲妥珠单抗以及相应的联合方案在这些研究中所取得的优异成果，使得我们有理由、有信心战胜HER2阳性乳腺癌。

黄萍教授：从个人角度而言，原研药的研发策略是基于大量的临床研究数据，以曲妥珠单抗原研药H0648g和M77001的临床研究为例，证实了曲妥珠单抗联合紫杉类药物可以显著延长晚期患者近9个月的总生存。此外，对于HER2阳性、淋巴结阳性的早期乳腺癌，诸多研究证实术后靶向联合化疗患者的10年DFS可以高达75%，这意味着接近75%的患者达到临床痊愈状态。这些大量的临床研究数据，全面评估了曲妥珠单抗的疗效和安全性。

生物类似药互换、外推适应证：需严格、谨慎的进行

黄萍教授：自2015年2月国家食药监总局制定发布《生物类似药研发与评价技术指导原则试行》以来，截至目前，国内已有多个治疗用生物制剂按照生物类似药的途径进行申报，数个生物类似药通过国家食药监局的注册途径获批上市。如此，亦带来了适应症外推以及与原研药互换问题的争议和讨论。生物类似药是结构以及功能明确的治疗用的蛋白质产品。生物类似药在系列比对试验中证实了与原研药的高度相似性之后才可以上市，然而，对于生物类似药在适应证外推、免疫原性、临床应用的互换性、上市后的安全检测等方面，目前尚缺乏统一的认识。

目前，进行适应证外推，一定要注意生物类似药的临床相关作用机制以及有关数据是否与原研药一致。对于靶向药物而言，即作用机制、作用受体是否相同。在临床比对试验中，亦要选择合适的适应证，并且对外推适应证的安全性和免疫原性进行充分评估，同时根据生物类似药的品种特点和相似性的研究数据，针对每个个案进行充分的考量。

与此同时，原研药和生物类似药的互换在业界亦存在争议，在现有的文献资料中，对于原研药和生物类似药的互换众说纷纭，部分认为与免疫原性的升高存在相关性，而部分研究又否定了这一相关性。因此，在后续还需要各方进行不断的努力与沟通，进一步加深对原研药和生物类似药的认识，同时解决生物类似药研发中的关键问题，在生物类似药上市后，进一步开展相关临床研究和真实世界的研究，充分评估安全性、有效性以及与原研药的相似性，从而惠及我国患者。