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马飞教授专访：十八年，曲妥珠单抗开启了乳腺癌精准治疗之路

2020年10月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于HER2阳性乳腺癌的患者，十八年前曲妥珠单抗的上市具有里程碑式的意义，是曲妥珠单抗开启了乳腺癌精准治疗之路。如今，不仅仅是曲妥珠单抗，以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗方案已经给完全改变了HER2阳性乳腺癌患者的生存结局。中国医学科学院肿瘤医院马飞教授同样见证了曲妥珠单抗进入临床18年，给HER2阳性乳腺癌患者带来的改变。【肿瘤资讯】特邀马飞教授分享十八年，守护HER2阳性乳腺癌患者

马飞

教授主任医师博士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
国家健康科普专家库首批成员
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
中国医促会乳腺癌青委会主任委员
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
北京乳腺病防治学会健康管理专委会主委

初见：惊鸿一瞥，奠定抗HER2阳性基石地位

18年前。彼时，马飞教授博士毕业，临床工作中有了第一次的邂逅。回忆起那次邂逅，马飞教授深情款款：“在2002年，刚刚进入临床工作时，我就遇到了一位参加临床研究的HER2阳性乳腺癌患者。这位患者在多线治疗后出现广泛肝转移，诸多药物的疗效都乏善可陈，于是患者抱着试一试的心态参加了曲妥珠单抗的临床研究。没想到，使用了四个周期后，患者竟然达到CR（完全缓解），让我非常惊讶。随后继续使用临床试验的方案进行治疗，一直平稳治疗了九年，直到第十年患者才出现疾病进展。”这例患者的治疗经历，给予了马飞教授巨大的鼓舞。与曲妥珠单抗相比，化疗不仅对多发转移作用有限，而且患者需要经历长期治疗带来的副作用。那时起，马飞教授心中就笃定，高效低毒的曲妥珠单抗定将改变着乳腺癌的治疗格局。

后续马飞教授的临床工作经历，更是见证了曲妥珠单抗带来的更好疗效。在曲妥珠单抗出现之前，肝转移的患者仅能谈两年生存率，而现在很多肝转移的患者可以期待五年生存，甚至部分患者存活时间超过五年。结合方才所讲的病例，马飞教授进行了思考，若在早期治疗时，就让患者达到CR，会不会带来更好的生存结局呢？

于是，诸多研究者开始进行探索。正如大家所期待的，曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者的新辅助、辅助治疗中同样取得成功。

再者，针对我国现状，由于筛查普及率低，诸多患者在确诊时是已丧失手术机会的局部晚期患者。为了让局部晚期HER2阳性乳腺癌患者实现降期，研究者们将曲妥珠单抗的应用时机前移，变不可手术为可手术，使得治愈变为可能。结果正如所预期，在新辅助治疗阶段使用曲妥珠单抗之后，患者的疗效的到大幅提高。

因此，对于HER2阳性乳腺癌，无论早期、局部晚期抑或是晚期患者，曲妥珠单抗都能带来惊喜，亦开启了实体肿瘤靶向治疗和精准治疗的先河，具备划时代的意义。

赫帕双靶：珠玉在前，提升更是不易

作为一名有情怀的医者，马飞教授指出：“尽管曲妥珠单抗已经取得了让人夺目的治疗疗效，但是医者仁心，对于疗效的追求永无止境。”

在乳腺癌辅助治疗的历史上，最早的化疗方案是CMF方案，后来为了追求更好疗效，增加了蒽环、紫杉等化疗药物的应用；在乳腺癌的内分泌治疗史中，从他莫昔芬到芳香化酶抑制剂，人们进行了非常多的探索。因此，在乳腺癌的靶向治疗领域，尽管曲妥珠单抗的疗效已经很好，但是仍会出现对曲妥珠单抗耐药的现象。接受规律治疗的患者中，仍有约30%的患者会进展成为晚期患者。因此，研究者均在探索，能否在曲妥珠单抗的基础上进一步提升疗效？

帕妥珠单抗的出现，具有非常重要的意义。研究显示，在曲妥珠单抗基础上联合帕妥珠单抗后肿瘤能够再次回缩，证实异源二聚体是曲妥珠单抗的逃避机制。在帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联用成为双靶治疗方案后，不论新辅助、辅助以及晚期治疗中，与单靶治疗相比，都可以看到疗效的提升。尽管，在非高危的患者中，双靶方案对疗效的提升并不显著，但这是在曲妥珠单抗疗效优越的基础上进行的进一步提升，实属不易。关键是，赫帕双靶方案亦并未显著增加不良反应的发生。

现在国家各种利好政策出台，不仅新药审评的速度加快，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗更是双双进入医保，药物降价超过60%，药物的可及性及、可负担性都大大提高。患者在选择双靶治疗方案时，不用再考虑经济问题，惠及了广大患者。关键是，赫帕双靶方案带来当前可比方案中最后的质量调整寿命年（Quality-adjusted life life years，QALY）提升，也提示追求治愈的癌症早期治疗方案带给患者的获益相当于延长生存的晚期治疗方案，意义更为重大。

提到医保，不得不提到另一抗HER2治疗的ADC药物，即T-DM1（恩美曲妥珠单抗）。目前赫帕双靶进入医保后很多高风险患者能够追求治愈，而T-DM1（恩美曲妥珠单抗）则给新辅助治疗未达到pCR的患者带来希望，而这类患者是复发风险最高，治疗需求最强烈的人群。T-DM1（恩美曲妥珠单抗）独特的作用机制填补了non-pCR患者治疗空白，能够降低50%的复发或死亡风险，3年iDFS绝对差值达到11.3%。一项在欧洲五国开展的流行病学模型显示，T-DM1（恩美曲妥珠单抗）显著降低non-pCR患者的复发风险，上市后10年内能够减少46%的HER2阳性早期乳腺癌进展为晚期乳腺癌。若用恩美曲妥珠单抗单药替代赫帕双靶用于non-pCR的辅助治疗，可以避免HER2阳性早期乳腺癌患者疾病的复发转移，节约晚期治疗费用，患者更是能够豁免化疗，且疗程固定，纳入医保也不会增加医保基金负担，经济社会效益显著。若T-DM1（恩美曲妥珠单抗）也能够进入医保，这对患者来说会有更为重要的意义。

HER2阳性乳腺癌治疗的“曲妥珠单抗＋”时代

“在HER2阳性乳腺癌患者的治疗中，曲妥珠单抗具备基石地位。该药不仅覆盖乳腺癌所有期别，而且在与其他药物联合的过程中，曲妥珠单抗依旧是最基本的治疗。”马飞教授一针见血的指出了曲妥珠单抗不可撼动的地位，不论曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗序贯小分子TKI抑或现在正在进行的研究，曲妥珠单抗联合小分子TKI，均是如此。

曲妥珠单抗的出现，现在更大的意义在于对抗HER2治疗的推动作用，主要有三个方向：其一，在曲妥珠单抗的基础上进行改良或偶联药物，例如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）；其二，以曲妥珠单抗为基础的抗HER2方案日渐增多，呈现在“靶向升阶梯，化疗降阶梯”的趋势，例如在赫帕双靶时，往往仅联合一个单药化疗，甚至在特定的情况下，还出现了化疗豁免的情况，即仅使用双靶治疗；其三，为了提高患者的依从性和生活质量，还对药物的剂型进行了修改，从最早的周疗更换为三周疗，在注射剂型上亦出现了合剂，既方便了临床操作，也给患者带来便利。

如今的免疫治疗如火如荼，其实，曲妥珠单抗亦是一种免疫治疗，而且，由于该种治疗在十八年前即开展。因此，算是免疫治疗的“父辈”，曲妥珠单抗在抗肿瘤的过程中，ADCC效应发挥了非常重要的作用。未来对此类免疫治疗机制的应用以及在与药理学家、药剂学家的共同努力下，对药物进行再优化，这是可以探索的方向。