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第九届中美国际肺癌多学科论坛|王燕教授：免疫治疗在晚期NSCLC治疗中举足轻重

2020年12月01日

来源：肿瘤资讯

2020年11月19-21日，由国家癌症中心、中国癌症基金会主办，中国医学科学院肿瘤医院承办的“第九届中美国际肺癌多学科论坛”在首都北京隆重召开。本届会议的宗旨是搭建多学科平台，深入探讨在新冠疫情后时代肺癌精准诊疗进展及个体化多学科综合治疗的现状与未来发展方向。免疫治疗已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）非常重要的治疗方式，会议期间，【肿瘤资讯】有幸采访到中国医学科学院肿瘤医院王燕教授，为我们分享她对免疫治疗在晚期NSCLC治疗中的独道心得与权威见解。

王燕

主任，博士研究生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员
北京肿瘤防治研究会转化医学肺癌分委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委
中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委

当前免疫治疗已经改写了晚期非小细胞肺癌的治疗模式，您认为免疫治疗的应用为晚期非小细胞肺癌的诊疗带来了哪些改变？为患者带来哪些方面的获益？

王燕教授：近年来，肿瘤免疫治疗受到越来越多的关注，尤其是非小细胞肺癌，免疫治疗的出现已改变了晚期NSCLC的治疗格局。既往对于晚期NSCLC的治疗，是以化疗为中心联合其它治疗方式为主。而今步入免疫治疗时代，晚期NSCLC的治疗重心已经转换为以免疫治疗为中心，联合其它治疗方法的模式。从国内外肺癌治疗的相关指南可见，免疫治疗已遍布至晚期NSCLC的各个角落，如一线治疗、二线及后线治疗，甚至在早期和局部晚期NSCLC中，免疫治疗均有涉及。

随着免疫治疗在肺癌领域的不断进步，其在晚期NSCLC一线治疗的地位已牢不可破。多项临床研究已充分证实，无论免疫单药治疗，或免疫联合治疗，如免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成药物治疗或双免联合治疗等，在晚期NSCLC一线治疗中都取得良好的结果。那么，免疫治疗缘何可改变晚期NSCLC治疗的格局？究其原因，第一，免疫治疗可改善患者的近期疗效；第二，免疫治疗使患者的远期生存获得进一步的延长，如无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），这也是免疫治疗的最大优势所在。目前，从临床研究的生存曲线来看，免疫治疗是一个特别典型的喇叭口形状，即晚期NSCLC患者一旦从免疫治疗中获益，即可保持长时间的获益。从临床研究数据分析而言，免疫治疗在PD-L1高表达晚期NSCLC患者中的5年生存率已达31.9%，对比化疗时代5%的生存率是极大的跨越式进步。由免疫治疗为患者带来的长期生存获益可见，其在肺癌治疗中的地位举足轻重。

不同的治疗模式针对的优势人群是不一样的，您认为免疫治疗的优势人群有哪些？

王燕教授：传统的治疗模式以杀伤肿瘤细胞为主，免疫治疗则通过调动机体被抑制的免疫细胞间接杀灭肿瘤细胞。同时免疫治疗也依赖于患者自身的免疫功能，目前肿瘤被人为的分为“冷肿瘤”和“热肿瘤”。免疫治疗对热肿瘤的治疗效果非常好，对冷肿瘤而言，免疫单药治疗疗效较差，可采用联合治疗协同作用模式。因此，如果瘤种本身并具有“热肿瘤”的特质，那么其便是免疫治疗的优势人群。

那么哪些肿瘤为“热肿瘤”？事实上，目前认为患者的PD-L1高表达或肿瘤突变负荷（TMB）较高是“热肿瘤”的两大特征。其次，患者的CD8+ T细胞数量较多、密度较高，也是“热肿瘤”的一大特征。此外，一项试图通过多维度、多种生物标志物联合评估的在研模型，也有望助力找到真正的优势人群。

鉴于免疫治疗的多种治疗方式和优异的治疗疗效，优势人群的选择显得尤为重要。如PD-L1高表达患者，免疫单药治疗临床获益较大。目前PD-L1＞1%的中度表达患者，也可行免疫单药治疗，但实际获益与PD-L1高表达患者有一定差距，这是因为接受免疫单药治疗的部分患者可出现早期超进展现象。因此为避免不必要的治疗风险，行免疫单药治疗时一定要选择优势人群。需强调的是，免疫联合治疗的应用可能降低肿瘤早期进展的风险，其优势人群的覆盖面更广。但即使在接受免疫联合治疗的优势人群中，PD-L1高表达者临床获益也相对更多。

关于免疫治疗联合模式，其可与不同的抗血管生成药物联合，也可采用如IMpower150研究的方式，即免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物+化疗的联合方案，但该种联合治疗方式由于药物组合较多，患者的不良反应可能也较大，因此对于免疫三药联合治疗的获益人群一定要慎重选择。对于EGFR驱动基因阳性的肺癌患者、或伴有肝转移、或肿瘤负荷较大、或KRAS突变同时伴有STK11复性基因突变的患者，行此种更强的联合治疗可能受益稍多。所以免疫治疗疗效显著，但在选择应用时应各取所需、有所选择。

驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者不是免疫治疗的优势人群，那么这部分患者是否有机会接受免疫治疗？您如何看待免疫治疗在驱动基因阳性患者中的地位？

王燕教授：目前之所以认为伴有驱动基因阳性的NSCLC患者接受免疫治疗的疗效不好，其实是相对而言。因为驱动基因阳性的患者有固定的突变基因，接受相应的小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）能够特异性攻击肿瘤，从临床研究数据可见，无论患者的治疗有效率抑或PFS均获益很大，其治疗效果明显优于其他治疗方式。所以就目前而言，对于伴有驱动基因阳性的患者，行TKI治疗效果非常显著。而想要通过其他治疗方式来超越TKI的临床疗效，首先其治疗疗效需超越当前的标准，其次治疗的副毒反应不能高于当前的治疗水平。因此，从以上两方面来衡量，就肿瘤微环境而言，驱动基因阳性的肿瘤属于“冷肿瘤”，此类患者并非为免疫治疗优势人群；另一方面，我们已多次尝试为伴有驱动基因阳性的患者行一线免疫单药或联合治疗，结果显示其有效率低于TKI治疗疗效，这表明免疫单药或联合治疗不适用于驱动基因阳性的晚期NSCLC一线治疗。

免疫治疗作为TKI耐药后的二线应用，目前多项临床研究数据显示，晚期NSCLC患者二线行免疫联合治疗具有优势，比标准的TKI耐药后行单纯化疗疗效更好。其原因是，就治疗效果而言，大多阳性驱动基因被认为是“冷肿瘤”，免疫治疗疗效不好。但BRAF、KRAS基因可能与肿瘤免疫治疗呈正相关，有限的研究数据表示，对于伴有这两种基因突变的患者行免疫治疗，临床效果或可较其他驱动基因的疗效更好；就治疗机会而言，免疫治疗更适合于二线及以上治疗。我们希望驱动基因阳性的患者在靶向治疗同时加用免疫治疗能有更多获益，但事实上，临床研究所见，该种联合有效率不低，但毒性反应非常大。

总而言之，对于伴有驱动基因阳性的患者来说，免疫治疗有其一定作用和地位，但需考虑优势人群。对于所有的肿瘤患者而言，能够有机会进行各种手段的治疗，延长生存、提高生活质量才是临床所需。

责任编辑：肿瘤资讯-zack
排版编辑：肿瘤资讯-晓栋

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