作为东西方肺癌人群最常见的驱动基因之一，KRAS一直被称为不可成药的靶点，目前靶向KRAS突变的药物尚未获批，巨大的临床需求仍待满足。随着近期KRAS G12C抑制剂临床结果的陆续揭晓，早期临床结果显示KRAS抑制剂前景光明，其他抑制剂如SOS1抑制剂，SHP2抑制剂治疗KRAS突变的研究也一直在进行，联合治疗相比单药治疗显示出更大的治疗前景。今天让我们一起来看看2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）上，来自Dana Farber Lowe胸部肿瘤中心的Pasi A. Jänne教授对KRAS突变研究进展进行的报告。
靶向KRAS的探索之路历经曲折
截至2020年，针对肺腺癌的精准靶向治疗已经收获了极大的进步，靶向EGFR、ALK、ROS1等靶点的药物已陆续获批上市，但是，KRAS作为非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌突变之一，至今却没有获批的药物。KRAS突变在吸烟者中更常见，发生率高于20%，主要突变类型是G12C；非吸烟者中KRAS突变率为15%，主要突变类型是G12D，G12C也占了不小的比例。
在KRAS的治疗探索中，靶向较上游的靶点RAS/GTP的试验并没有得到满意的结果，后期研究人员对MEK、PI3K等较下游的靶点也进行了积极的探索。例如，MEK抑制剂Selumetinib单药治疗KRAS突变NSCLC的临床Ⅰ期试验表明，单药的有效率（RR）为5%，无进展生存期（PFS）为2.2个月，在联合多西他赛后，RR提高至37%，PFS延长到5.3个月。在二线治疗KRAS突变NSCLC的Ⅱ期试验中，Selumetinib联合多西他赛再现了积极的结果，但同样的疗效却没有在Ⅲ期试验中再现。
之后，针对KRAS突变NSCLC的临床研究转向了比MEK更为下游的靶点——细胞周期。典型的例子就是CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib）单药治疗KRAS突变NSCLC，临床Ⅰ期试验结果显示经过阿贝西利治疗，KRAS突变NSCLC患者相比无KRAS突变NSCLC患者，RR更高且疾病缓解时间更长。阿贝西利在接下来对比厄洛替尼的临床Ⅲ期试验中虽然达到了PFS和客观缓解率（ORR）的次要终点，但是却没有达到总生存期（OS）的主要终点。
KRAS突变常伴有其他突变，其中LKB1缺失导致免疫治疗对KRAS突变患者不起作用
KRAS突变NSCLC患者通常伴有其他基因突变，单纯KRAS突变仅占30%左右，KRAS/TP53占30%左右，KRAS/LKB1占30%左右，KRAS/TP53/LKB1占5%左右。KRAS伴随的基因突变对某些疗法的疗效有重要的影响。
免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗较化疗可显著改善KRAS突变NSCLC患者的OS，但是Koyama教授和Skoulidis教授在小鼠模型的研究中发现，LKB1缺失会导致肿瘤细胞PD-L1低表达以及T细胞抑制的肿瘤微环境，之后Skoulidis教授发现，免疫检查点抑制剂治疗KRAS/LKB1突变患者的RR、PFS以及OS都显著低于KRAS/TP53或单纯KRAS突变患者，其中KRAS/LKB1突变由基因分型以及免疫组化的方式确定。接下来Skoulidis教授更进一步对比了化疗和化疗联合帕博利珠单抗一线治疗STK11/LKB1野生型和突变患者的结果，结果表明，化疗联合帕博利珠单抗对STK11/LKB1突变患者的疗效没有STK11/LKB1野生型患者那么好；并且对于STK11/LKB1突变的患者，化疗联合帕博利珠单抗的疗效相比化疗没有显著优势。
接下来的机理研究表明，LKB1缺失导致免疫逃逸的原因或原因之一是干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes，STING）无法激活。STING是先天免疫系统的关键成分，也是病原体（病毒、癌症等）胞质DNA的传感器，可以刺激免疫相关细胞因子的活化，LKB1缺失会导致STING被抑制。针对这样的情况，就有几种潜在的疗法，如STING激动剂、DNMT/EZH2抑制剂、DNA损伤修复抑制剂等，可以通过逆转STING抑制的表型起到治疗效果，也使得免疫治疗对这些患者起效。
已有两个KRAS G12C抑制剂进入临床研究并得到积极结果，未来更深入的机制探索以及针对更大规模人群的试验值得期待
目前对于靶向更上游的靶点有了很多激动人心的发现，我们现在有直接靶向G12C的抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂，这些药物都进入了临床研究阶段，且在患者身上显示出了疗效。
其中最大的进展是G12C抑制剂。Kevan M. Shokat教授于2013年首次发现，在G12C里有一个选择性共价结合Cys12的潜在小分子结合口袋。临床前研究表明，KRAS G12C肺癌细胞株相比无KRAS突变的细胞株对ARS-853和MRTX-849这两个化合物更加敏感。化学分析更得到了一个有趣的发现，即G12C抑制剂结合KRAS G12C的非活性GDP形式，这就导致这类癌症对于上游的激动剂更加敏感，例如在一些案例中，通过同时抑制EGFR可以得到更好的联合治疗疗效，也可以起到更好的关闭KRAS信号通路的作用。
其中有两个药物已经进入了临床阶段并且取得了积极的临床结果，一个是来自Mirati therapeutics的MRTX-849。体外研究发现，MRTX-849可以以剂量依赖的方式标记G12C，并且这种标记也以剂量依赖的方式上调或者下调下游信号通路的表达。研究人员也发现，MRTX-849具有高选择性，其在无G12C突变的癌细胞中不起作用，仅对包括肺癌细胞在内的大部分有G12C突变的癌细胞起效，而且KRAS共突变基因不影响癌细胞对MRTX-849的敏感性。2020年EORTC/AACR/NCI上汇报了MRTX-849治疗KRAS G12C突变NSCLC的CRYSTAL-1（849-001）研究结果，包含Ⅰ期爬坡试验、ⅠB期剂量拓展试验以及Ⅱ期单药治疗试验，600mg剂量组的ORR为45%，均为部分缓解（PR）。亚组分析得到了一个有趣的结果，MRTX-849在KRAS/TP53、KRAS/KEAP1野生型和突变型患者中的缓解率没有较大差异，但是KRAS/STK11突变的患者缓解率（64%）比KRAS/STK11野生型的患者缓解率（33%）高出30%多，并且KRAS/STK11突变患者的PR率更高。所以，使KRAS突变患者对免疫治疗无反应的突变正好也让他们对G12C抑制剂更敏感，这背后的机理以及对更大规模患者的临床疗效仍有待探索。
另一个进入临床研究的G12C抑制剂是来自安进的AMG510，其临床Ⅰ期结果在今年ESMO上进行了汇报，960mg组的疾病控制率（DCR）为91.2%，ORR为35.3%，均为PR，中位PFS为6.3个月，中位缓解持续时间（DoR）为10.9个月，中位疾病稳定时间为4个月。
其他在研抑制剂包括SOS1抑制剂和SHP2抑制剂，临床前研究表明它们可以以自身的特点单药治疗，也可作为联合其他疗法的工具
其他在研抑制剂还包括SOS1抑制剂，作用于KRAS的GTP/GDP交换，可以单药治疗，也可以联合治疗，例如联合MEK抑制剂或G12C抑制剂。因为G12C抑制剂结合KRAS G12C的非活性GDP形式，如果阻断GTP/GDP交换，G12C抑制剂就可以结合更多的靶点蛋白，获得更好的疗效。目前，拜耳和勃林格殷格翰这两个公司在研发SOS1抑制剂，他们研究的方向都是SOS1抑制剂与KRAS的相互作用。勃林格殷格翰的研究人员发现，在多种细胞株中，KRAS突变细胞株对SOS1抑制剂更加敏感。在体外试验中，SOS1抑制剂单药治疗更多的使肿瘤达到稳定，而与MEK抑制剂联合治疗之后，肿瘤更多的出现缩小。
另一类在研抑制剂是SHP2抑制剂。SHP2是由PTPN11基因编码的细胞质蛋白酪氨酸磷酸酶，参与细胞增殖、分化和存活，对于上游RAS信号通路的调节极其关键。目前较少公司研究，Revolution Medicines公司在研的RMC-4630是一个强效的SHP2变构抑制剂。临床前研究表明，RMC-4630在KRAS G12C突变NSCLC患者中的DCR为75%，KRAS突变NSCLC的DCR为67%。
联合疗法、KRAS G12C以外的KRAS突变治疗、下游靶点的探索、LKB1这类对免疫检查点抑制剂无响应的患者，以及共突变对治疗的影响依然需要关注
KRAS突变是基因异质性的，我们目前看到了很多单药治疗的疗效，问题是联合疗法是否会增强单药治疗的疗效呢？
Mirati therapeutics的研究人员探索了MRTX-849单药治疗，以及其分别联合SHP2抑制剂、EGFR-TKI阿法替尼和CDK4/6抑制剂帕博西尼的疗效区别，结果显示，联合治疗的疗效都优于单药治疗。MRTX-849和AMG510与其他多种疗法的组合疗法对于肺癌，以及其他癌种的研究都在进行中，未来6~12个月内会陆续揭晓。
总结与展望
目前，KRAS研究主要集中在KRAS G12C突变上，对于KRAS其他类型的突变关注较少。很大部分的肺癌、胰腺癌和结肠癌的患者是KRAS突变，KRAS抑制剂是否可以直接作用于这部分患者还是一个未解之谜。在下游靶点有效治疗KRAS突变的探索上，我们收获寥寥，依然需要继续发力。免疫检查点抑制剂对于KRAS突变的治疗是有效的，但是对于LBK1缺失的那部分患者，无论单药还是联合治疗，免疫检查点抑制剂都发挥不了作用，对于这部分患者依然需要更深入的研究。KRAS突变是基因异质性的，会发生很多共突变，共突变对于治疗方案的影响也需要继续研究。
P. Jänne. KRAS: The untargetable target finally defeated? 2020 ESMO Asia.
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