关键词：NSCLC，EML4-ALK,塞瑞替尼,日本人群, 卡马替尼，卡纳单抗
1. EML4-ALK融合变体在非小细胞肺癌切除患者中的分布和临床结果[1]
EML4-ALK融合变体在非小细胞肺癌切除患者中的分布和临床结果
Hong Tao, et al.（通讯作者：Nanying Che，Zhe Liu）
Lung Cancer
IF= 4.599
在可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合的分子特征和预后尚不清楚。这项研究旨在探讨手术切除的非小细胞肺癌患者中ALK融合变体的分布及影响预后的因素。
研究共入组了93例经免疫组织化学（IHC）或实时聚合酶链反应（RT-PCR）筛查为ALK阳性的手术切除NSCLC患者, 63例经二代测序（NGS）确认为ALK重排阳性，其中包括55例Ⅰ-Ⅲ期及8例Ⅳ期患者。所有患者进行病例回顾审查并分析ALK融合变体分布和预后因素的关系。
结果表明，55例早期患者均为组织学腺癌。除棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）外，未发现其他融合类型。EML4-ALK V1 (E13:A20;以25/55(45.5%)为主要变体类型，其次为EML4-ALK V3 (E6:A20;19/55, 34.5%)和V2 (E20:A20;8/55, 14.5%)。22例患者出现了共存突变（22/55，40.0%），涉及由12种突变基因产生的32种共突变。TP53突变是其中最常见的突变（13/32，40.6%）。TP53突变在V1组的发生频率（3/25，12.0%）要低于非V1组（10/30，33.3%，P = 0.064）。55例患者的中位无病生存期（DFS）为22.1个月，分析时的中位总生存期（OS）仍未达到。多变量分析显示，T3期和EML4-ALK V3是较短DFS的独立预后因素。TP53突变和任何共突变均与预后无关。
这项研究展示了已切除的NSCLC患者的EML4-ALK融合变体分布情况和基因谱。T分期为晚期以及EML4-ALK V3与预后较差有关。TP53突变在预后中的作用值得进一步研究。
表1：55例I-III期DFS患者的多因素分析
DFS：无病生存期
点评嘉宾
福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科 行政主任、主任医师
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主任委员
中国医师学会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
中华肺癌学院学术委员
TLCR肿瘤内科顾问委员会委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会委员
CSCO食管癌专业委员会委员
福建省海协会肿瘤临床诊疗分会副主任委员
北京肿瘤防治研究会常务委员
中国精准医学专业委员会常务委员
中国老年医学会康复分会食管癌康复专委会常务委员
福建省海协会肿瘤防治协会常务委员
福建省台海医学会常务委员
中国中药协会肿瘤药物研究专委会常务委员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
《肿瘤学杂志》常务编委
在早期非小细胞肺癌中，手术由于存在潜在治愈可能而作为主要的治疗手段。在既往报道中，晚期NSCLC患者是ALK融合亚型研究的重点人群，越来越多的研究表明，不同的EML4-ALK变体对EML4-ALK阳性NSCLC患者的预后有不同的影响。与本研究结果相似，与V1相比，V3被认为是与不良预后相关的更高风险特征[2]，而V1在晚期NSCLC[3]中是更优的无进展生存(PFS)因素。然而，在早期肺癌中类似的研究很少报道。
本研究显示EML4-ALK V3提示切除后的NSCLC DFS更短。有趣的是，在晚期NSCLC中，V3的不良预后与ALK抑制剂的缓解率低有关，而在早期NSCLC中，V3则意味着在没有ALK抑制剂干预的情况下更早复发。目前辅助治疗的标准设定为含铂双药化疗±放疗。然而，由于ALK V3亚型患者预后较差，根据不同的风险，是否可以将ALK- TKIs作为选定人群的辅助用药，值得进一步研究。因此，鉴于本研究的结果，对早期手术患者进行NGS检测具有重要意义。
该项研究中，40.0%(22/55)的患者发生并发突变，包括TP53 (n = 13)、CDKN2A (n = 4)、NF1 (n = 3)等。既往一些研究发现，在接受系统性治疗的ALK融合阳性NSCLC患者中，有共突变往往与更差的预后相关。[4]另一项基于904例IV期NSCLC患者的研究显示， EGFR/ALK/ROS1亚群中TP53突变相比无TP53突变OS显著降低。[5]本项研究报道的V1组的TP53突变频率(12.0%，3/25)低于非V1组(33.3%，10/30,P = 0.064)。V3组TP53突变占42.1%，共突变在III期组占45.8%。然而，研究发现TP53突变或任何共存突变并不影响早期NSCLC患者的预后。考虑到V3预后较差，V1预后较好，研究者推测TP53在ALK阳性患者的预后中有一定的作用，但仍需要更长的随访时间和更大的样本量来探讨预后因素。
该研究入组的患者临床特征为相对年轻，主要为非吸烟者，性别比例平衡。与之前的报道[6]一致，研究显示早期AJCC分期、T1期、N0期和周围型有助于延长DFS，早期AJCC分期、N0期和周围型提示OS更好。实性为主型不仅是主要的病理亚型(38.2%)，也与更短的DFS和OS相关(P < 0.001, P=0.009)。
尽管研究存在一定的局限性，如回顾性设计、手术时间跨度大、分期分布不平衡等，但结果仍有助于解释不同变异类型和基因谱产生的不同临床结果。为了更好地了解早期非小细胞肺癌ALK阳性患者的预后，选择合适的检测方法和进一步的前瞻性研究非常必要。
2. 在既往接受过化疗和克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者中比较塞瑞替尼与化疗的III期研究（ASCEND-5）：日本亚组结果[7]
在既往接受过化疗和克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者中比较塞瑞替尼与化疗的III期研究（ASCEND-5）：日本亚组结果
Katsuyuki Kiura, et al. (通讯作者：Katsuyuki Kiura)
Jpn J Clin Oncol
2017年发表在Lancet oncology上的全球多中心随机对照III期研究ASCEND-5发现，塞瑞替尼在既往接受过克唑替尼和含铂药物化疗后进展的间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排非小细胞肺癌（NSCLC）患者中可改善无进展生存期（PFS），且疗效优于化疗。这篇研究主要报告了来自ASCEND-5研究的日本患者的疗效和安全性的数据。
与ASCEND5研究的设计一样，所有纳入研究的ALK阳性NSCLC患者既往均接受过克唑替尼和一线或二线化疗。患者被随机分为两组，一组接受每日空腹口服750 mg的塞瑞替尼，另一组接受化疗（培美曲塞500 mg/m2或多西他赛75 mg/m2 ，每21天重复）。在总人群中，塞瑞替尼组的中位随访时间为16.6个月，化疗组的中位随访时间为16.4个月。
研究结果显示在231例患者中，29例为日本人，其中11例接受塞瑞替尼治疗，18例接受化疗（培美曲塞5例，多西他赛13例）。经盲态独立审查委员会判定，日本患者中塞瑞替尼组的中位PFS为9.8个月（95%CI，4.3-14.0），而化疗组为1.6个月（95%CI，1.4-3.0）。
安全性方面，塞瑞替尼组和化疗组分别有36.4%和72.2%的患者报告了可能与研究药物相关的3级或4级不良事件，而未有3、4级的腹泻、恶心、呕吐等胃肠道不良反应上报。每组中各有一例导致停药的不良事件：塞瑞替尼治疗组患者发生的3级中枢神经系统肿瘤转移，化疗组患者发生的3级伴有发热的中性粒细胞减少。
这项研究的结果与ASCEND5总人群研究的结论一致，在对克唑替尼耐药的ALK阳性 NSCLC日本患者中证实，塞瑞替尼的疗效优于标准二线化疗。
PMID: 29474558
图1.Kaplan-Meier曲线显示塞瑞替尼 (n = 11)与化疗(n = 18)在日本患者(n = 29)中的无进展生存期(每个都经过BIRC评估)。
表2.基于BIRC评估的全身和颅内疗效
点评嘉宾
中国科大附一院、安徽省立医院 呼吸与危重症科
主任医师、教授、硕导
中华医学会结核病分会全国委员
安徽省医学会结核病分会主任委员
中国抗癌协会肿瘤靶向专委会全国委员
CSCO血管靶向专委会全国委员
中国医药教育协会肿瘤免疫与呼吸康复专委会常委
中国防痨协会临床专委会常委
安徽省抗癌协会肿瘤免疫与靶向治疗专委会主委
中国医师协会安徽省呼吸分会常委
安徽省抗癌协会肺癌专委会副主任委员
2007年第一次报道了NSCLC中存在ALK融合基因。3%-7%的NSCLC患者有ALK基因重排。不吸烟或少吸烟的、年轻、腺癌型NSCLC患者中常见ALK融合。发现NSCLC中存在ALK融合基因4年后，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）。克唑替尼是第一代ALK抑制剂，与所有的靶向治疗药物一样，最大的问题是药物耐药。由于多种已知机制，治疗1年内一般会出现继发性耐药。尽管有ALK抑制剂持续作用，但是ALK基因扩增或二次突变是克唑替尼耐药最主要的原因。
为解决克唑替尼耐药问题，研究者开发了更有效的ALK抑制剂。第二代首个ALK抑制剂塞瑞替尼（Ceritinib）由于出色的疗效，2014年取得了FDA快速审评并通过治疗克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC。基础试验发现，Ceritinib对于ALK靶点的抑制能力是克唑替尼的20倍。该药对多个与耐药相关基因突变，如Leu1196Met、Gly1269Ala、Ile1171Thr、Ser1206Tyr等有效。III期临床试验ASCEND-5试验结果进一步证实（NCT01828112）Ceritinib可以克服克唑替尼耐药，疗效确切[8]。
该项研究收集了ASCEND-5中日本病例共29例，其中塞瑞替尼组11例，化疗组18例，分析了有关的疗效及安全性数据。塞瑞替尼组PFS达到9.8个月，较ITT人群更高。安全性方面数据，未发现新的副反应。同时研究者指出，当时正在进行塞瑞替尼450mg随餐口服与750mg空腹服用相对比的ASCEND-8试验中发现，450mg随餐组显示有更好的胃肠道安全性及可能预示有更好的疗效。
今年ESMO会议报道的A8亚洲亚组的试验结果证实，塞瑞替尼450mg随餐服用通过改变服用方式胃肠道反应得到改善，减量及停药率大大降低，疗效也较750mg空腹明显提升。随访38个月的时候（一线疗效），3年的PFS率59%，3年的OS率93%，极大地提高了临床使用的信心。
ALK靶点作为非小细胞肺癌的钻石突变，长生存提示需要科学管理。二代ALK抑制剂较一代药物无论是疗效还是安全性都有更加出色的表现，已经被各大指南推荐为一线用药。对于既往使用克唑替尼治疗后进展的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，ASCEND5日本亚组研究则为临床选择用药提供又一数据支持。
3. 三名经ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的新耐药机制，包括L1196Q、P1094H和R1248_D1249插入[9]
Novel resistance mechanisms including L1196Q, P1094H, and R1248_D1249insertion in three patients with non-small-cell lung cancer following ALK tyrosine kinase inhibitor treatment.
Furuta H., et al.（通讯作者：Hida T.）
Journal of thoracic oncology
IF= 12.46
本研究的目的是阐明再活检病例中间变性淋巴瘤受体（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的详细耐药机制，并使用分子动力学（MD）模拟预测新的耐药基因改变。
本研究共纳入了21例ALK TKI治疗失败后接受再次活检的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。对配对的初始和再活检肿瘤标本进行了ALK荧光原位杂交和逆转录聚合酶链反应检测。
9例患者没有已知的ALK耐药机制。4例有ALK扩增。各有一名患者检测到了已知会对ALK-TKI产生耐药的L1196M、I1171N和G1269A突变。各有一例被确认为小细胞癌和肉瘤样转变。在第二代ALK-TKI耐药之后，检测到了L1196Q、P1094H和外显子24插入76bp。
遗传分析和计算模拟模型的结合可以预测耐药机制以克服ALK-TKI的耐药性，建立基因组和模拟融合数据库对于该领域个性化医疗的发展至关重要。PMID：33166721
4. Canakinumab抑制IL-1β对多种肺癌分子亚型可能会有效：CANTOS试验的探索性分析[10]
Inhibition of IL-1β by canakinumab may be effective against diverse molecular subtypes of lung cancer: an exploratory analysis of the CANTOS trial.
Wong CC., et al.（通讯作者：Svensson EC.）
Cancer research
IF= 8.378
在Canakinumab抗炎抗血栓形成预后研究（CANTOS）中，Canakinumab对白介素（IL）-1β炎症信号通路的抑制作用已显示可显著降低肺癌的发病率和死亡率。在这里，我们考察了研究期间罹患肺癌的CANTOS患者的分子特征，包括循环肿瘤DNA（ctDNA）和可溶性炎症生物标志物分析。
在65%（46/71）的CANTOS肺癌患者中检测到了癌症体细胞突变目录（COSMIC）数据库中的ctDNA突变，其中51%（36/71）在最接近肺癌确诊的时间点可检测到ctDNA，43%（29/67）的患者在试验随机时可检测到ctDNA。观察到了在肺癌中常见的突变，且Canakinumab治疗后没有任何突变出现富集的证据。在基线检出（n = 29）和未检出（n = 38）COSMIC ctDNA突变的患者中，中位至肺癌确诊时间分别为407天和837天（p = 0.011）。在血清炎症生物标志物分析中，分别测定了C反应蛋白（CRP）、IL-6、IL-18、IL-1受体拮抗物、肿瘤坏死因子-α、瘦素、脂联素、纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制物-1的循环水平。基线CRP或IL-6（两者均处于IL-1β信号传导的下游）水平最高的患者具有至肺癌确诊时间更短的趋势。IL-1β通路以外的其他基线炎症标志物与肺癌确诊时间之间并无任何相关趋势。
这些结果为IL-1β介导的促肿瘤炎症在肺癌中的重要性提供了进一步的证据，并提示Canakinumab的作用可能部分是通过延迟肺癌多种分子亚型的疾病进展来介导的。PMID：33023946
5. 卡马替尼（INC280）在健康男性志愿者中的吸收、分布、代谢和排泄以及主要代谢产物的体外醛氧化酶表型分析[11]
Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of Capmatinib (INC280) in Healthy Male Volunteers and In Vitro Aldehyde Oxidase Phenotyping of the Major Metabolite.
Glaenzel U., et al.（通讯作者：Zhao S.）
Drug metabolism and disposition
IF= 3.354
卡马替尼（INC280）是MET受体酪氨酸激酶的高度选择性强效抑制剂，在具有MET 14号外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者中已经显示出了具有临床意义的疗效和可控的安全性。
该试验主要研究了6名健康男性志愿者单次口服600 mg14C标记的卡马替尼后，卡马替尼的吸收、分布、代谢和排泄。测定了血浆、尿液和粪便中的质量平衡、血液和血浆放射性及血浆卡马替尼浓度，并一同测定了血浆、尿液和粪便中的代谢产物谱。使用质谱解析了代谢产物的结构，并与对照化合物进行了比较。母体化合物占到了血浆中放射性的大部分（42.9%±2.9%）。口服吸收的程度估计为49.6%；2小时可达到卡马替尼的血浆C（max）（达到C（max）的中位时间）。卡马替尼在血浆中的表观平均消除半衰期为7.84小时。卡马替尼具有中高水平的终末相表观分布容积（几何平均值为473升）。代谢反应包括内酰胺形成、羟基化、N-脱烷基、羧酸形成、氢化、N-氧化、葡糖醛酸化及其组合反应。M16是血浆、尿液和粪便中含量最高的代谢产物，是通过内酰胺形成反应生成的。吸收后的卡马替尼主要是通过代谢以及随后的胆/粪便和肾脏排泄进行消除。7天后可完成放射性的排泄。CYP表型分析表明CYP3A是参与肝微粒体代谢的主要细胞色素P450酶亚家族，体外肝细胞溶胶研究表明M16主要是由醛氧化酶催化形成的。
研究意义：卡马替尼的吸收、分布、代谢和排泄表明，卡马替尼口服给药后具有相当大的全身利用率。同时它也被广泛代谢并主要分布到周围组织中。平均消除半衰期为7.84小时。M16是含量最高的代谢产物，它是通过胞质的醛氧化酶催化形成咪唑并三嗪酮而生成的。相关性分析、特异性抑制和重组酶表型分析表明，CYP3A是参与[14C] 卡马替尼肝微粒体代谢的主要酶亚家族。PMID：32665418
1. Tao, H., et al., Distribution of EML4-ALK fusion variants and clinical outcomes in patients with resected non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2020. 149: p. 154-161.
2. Christopoulos, P., et al., EML4-ALK fusion variant V3 is a high-risk feature conferring accelerated metastatic spread, early treatment failure and worse overall survival in ALK(+) non-small cell lung cancer. Int J Cancer, 2018. 142(12): p. 2589-2598.
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