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新见2020 |叶松青教授：PARSIFAL&FLIPPER研究解读

2020年11月16日

作者：福建省立医院叶松青教授

由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组主办的《新见》栏目，聚焦学术前沿进展，梳理文献研究精粹，关注国际会议热点，意在拓宽科研探索的思路，传递乳腺肿瘤领域的灼见真知。

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2020新见再次启航，第十二期文献解读由福建省立医院的叶松青教授带来：PARSIFAL&FLIPPER研究解读。

叶松青主任医师教授

福建省立医院肿瘤外科主任医师

福建省立医院肿瘤外科行政副主任

福建省医学会乳腺病学分会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

CSCO乳腺癌专家委员会委员

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常务委员

内分泌治疗是HR阳性乳腺癌的基石，其与CDK4/6抑制剂的联合为患者带来更好的生存获益，CDK4/6抑制剂如何发挥最优疗效，我们需要探索CDK4/6抑制剂的最佳治疗策略。

CDK4/6抑制剂+AI在一线内分泌敏感的MBC改善患者PFS，CDK4/6抑制剂+FUL在二线内分泌耐药的MBC改善患者PFS及OS。MONALEESA-3研究中，有近一半入组一线的患者，49%左右使用 Ribociclib + 氟维司群方案。而在FALCON研究，FUL对比ANA在一线内分泌的MBC具有优越性，目前氟维司群为内分泌治疗的最优单药。2020ESMO发布的关于欧洲ER+/HER2-局部进展或转移性乳腺癌的一线治疗格局，CDK4/6抑制剂+AI和CDK4/6抑制剂+FUL都是欧洲最常用这些患者一线治疗方案，总分析：CDK4/6抑制剂+AI：42%，CDK4/6抑制剂+FUL : 14%。国内外指南推荐CDK4/6抑制剂+氟维司群或者AI是一线内分泌治疗解救方案。

图1：2020 CSCO指南与2020 NCCN指南推荐

今年ASCO发表的PARSIFAL是一项随机、多中心、开放标签Ⅱ期试验，评价哌柏西利联合氟维司群或来曲唑用于内分泌治疗敏感的ER+/HER2-转移性乳腺癌，试着回答一线CDK4/6抑制剂加什么好？分层因素：内脏转移(是/否) • 新发转移/复发，PARSIFAL研究的特点，统计学假设先是一个优效的设计，假设PARSIFAL PFS从22个月提高到31.3个月，HR界值0.7，如果未成立转非劣效设计，非劣效边界HR上限预设是1.21（风险最高不能超过1.21）。

图2：PARSIFAL研究设计

共观察到256个PFS事件，中位随访时间：32个月，两组患者的基线特征均衡，结果显示：哌柏西利联合氟维司群组或来曲唑组的中位PFS分别为27.9个月 vs 32.8个月（HR=1.1; 95%CI 0.9-1.5; P = 0.321）。HR跨0.7，P值0.321，结果阴性，优效性不成立。再转非劣效，HR=1.13（95%CI 0.89-1.45）[0.89<Non-Inferiority Margin (1.21)<1.45] ，HR可信区间上限1.45超过非劣效界值，非劣效也不成立。

图3：PARSIFAL主要终点PFS

预设亚组分析，在无内脏转移组中，两者mPFS（35.9个月 vs 36.6个月），P值为0.871，无统计学差异，在有内脏转移组中，两者mPFS（25.6个月 vs 17.9个月），P 值为0.143，似乎有差异，但我们在看某两个亚组是否有区别时，不能单独去看某个亚组有没统计学意义，应直接给个Interaction，两组经过Interaction P=0.275，结果没有统计学差异。在原发或复发转移性患者中，两组的HR 分别为1.14和1.13，P 值分别为0.42和0.53，Interaction P=0.979，进一步分析OS，两组的4年OS率分别为67.6% vs 67.5%几乎一样，此外两组的ORR或CBR也无显著差异。安全性分析显示，≥3级的AE发生率相当，最常见的AE为中性粒细胞减少和白细胞减少。

PARSIFAL试验结果，研究者给出答案是“inconclusive”，没有结论，无法下结论，研究未能解答CDK4/6抑制剂的最优内分泌治疗搭档，但这个试验价值还是存在的，是第一个关于CDK4/6抑制剂+AI和CDK4/6抑制剂+FUL在内分泌治疗敏感的ER+/HER2-转移性乳腺癌一线头对头的研究，至少展现一个现象，可能两者疗效差不多，但不能直接说两者疗效一样。

未来仍需要更多的临床研究对这一问题进行更深入的探索，寻找CDK4/6抑制剂不同治疗方案的获益人群。

GEICAM/2014-12 (FLIPPER) 研究：在氟维司群基础上联合哌柏西利用于HR阳性/HER2阴性内分泌治疗敏感 MBC一线治疗的额外获益（PALOMA-3研究排除的患者），国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、II期研究、首次分析。

FLIPPER统计学假设，研究假设：

主要研究终点，1年PFS率：由于所需随访时间短，可以节约时间和样本量，所以常用于Ⅰ~Ⅱ期研究的终点，初步评估药物疗效。但由于随访时间有限，在反映临床疗效方面不如PFS。

数据假定：

1年PFS率，试验组相比对照组由54.5%提高至69.5% , 目标风险比（HR=0.6），需要的样本量为190例
预计需要达到70个PFS事件
这是一项随机、II期研究，α水平可以较III期设定的更高
可信区间：80%
双侧α值：0.2

患者以1:1比例随机分配至氟维司群（500 mg）/哌柏西利组（F/P）和氟维司群/安慰剂(F/PL）组。分层因素包括：内脏vs非内脏、复发性疾病vs初诊转移性疾病。次要终点包括中位PFS、OS、客观缓解率（ORR）和安全性等。

图4：FLIPPER研究设计

FLIPPER研究结果：

主要研究终点，1年PFS率从72%提高到83.5%，HR=0.55（80%CI 0.36-0.83），P=0.064
次要研究终点，中位PFS也有比较大的改善，从22个月提高到32个月（P=0.002）
预设亚组分析，有无内脏转移两组曲线数据差不多，而新发转移和复发转移这两组似乎不太一样，我们仍然不能单独看一组数据，如果做Interaction，可能就是一个阳性结果。对于亚组分析除了关注是否随机分层因子，还必须是否有交互作用。