乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，随着乳腺癌诊疗水平的提高，多数患者逐渐以一种慢性病的状态长期生存。大量早期乳腺癌患者在急病期得到有效诊治后进入慢病管理阶段，因治疗引起的不良反应或因患者年龄、激素水平等自身因素的变化导致的伴随疾病问题越来越明显，成为影响患者生活质量及预后的新挑战。【肿瘤资讯】特别邀请到祝玉祥教授、孙立教授、苏瑛教授、唐英华教授，共同畅谈内分泌治疗的全程全方位管理。
苏北人民医院，硕士，博士在读，副主任医师，兼职副教授，住院医师规范化培训导师，甲乳外科副主任
扬州市医学会甲状腺乳腺学组委员
苏北医院首批医疗技术骨干
2010年在中国医学科学院整形外科医院学习
获得扬州市新技术引进奖四项
专业特长:擅长腔镜甲状腺手术、甲状腺癌根治手术及规范治疗。擅长乳腺癌改良根治术、各种类型乳腺癌保乳手术，乳腺癌一期及二期乳房再造，擅长乳腺良性肿瘤微小切口美容手术，开展胸壁吸脂+皮下乳腺切除治疗男性乳房发育等各类乳房整美容手术。擅长慢性肾功能衰竭继发甲状旁腺功能亢进患者甲状旁腺全切除+甲状旁腺移植及原发性甲状旁腺肿瘤切除等手术。开展各种体表良恶性肿瘤切除手术。
副主任医师，硕士，江苏省医疗美容外科主诊医师
中国医师协会微无创分会乳腺专委会委员
中国抗癌协会肿瘤整形分会委员
中国整形美容协会损伤救治康复分会理事
中国整形美容协会精准与数字医学分会乳房精准整复专业委员
中国中西医结合医学美容专业委员会委员
2004年毕业于东南大学医学院。专注于乳腺癌术后乳房重建手术，乳房整形美容手术，乳腺癌根治。曾分别至天津医科大学肿瘤医院（乳腺肿瘤中心），上海第九人民医院（整形科）深造学习，师从国内顶级乳房整形美容专家。曾荣获2019年全国中青年医师乳腺癌手术全国总决赛乳房重建组三等奖。
江阴人民甲乳外科副主任中医师 医学硕士
中华中医药分会乳腺病分会青年委员
江阴市医学会普外学组委员
2005年毕业于南京中医药大学中西医结合乳腺外科，2012年至北京协和医院整形外科医院进修乳腺重建及乳腺整形手术，熟练掌握乳房甲状腺科疾病的诊断与治疗，擅长中西医结合治疗乳腺甲状腺良性疾病如浆细胞性乳腺炎、亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎等。尤其对于乳房疾病微创美容手术有丰富的经验。在核心期刊及北图发表论文数篇。
常州妇幼保健院，副主任医师
擅长乳腺癌的诊治，及纤维瘤微创术，乳腺炎微创术等手术，有丰富的临床经验。
深谙伴随疾病的发生，行之有效的管理
祝玉祥教授：乳腺癌伴随疾病是指与乳腺癌非直接相关的，由于患者年龄及内在微环境改变、生活方式改变及药物不良反应影响等多因素导致的疾病，该疾病与乳腺癌往往伴随出现，例如：乳腺癌的血脂异常等。乳腺癌的伴随疾病中最常见、最重要的是心血管疾病、骨代谢异常和精神心理，其余还包括焦虑抑郁、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、脑卒中、老年痴呆等。
2018年《美国心脏协会（AHA）科学声明：心血管疾病和乳腺癌》指出：心血管疾病和乳腺癌有很多共同的危险因素，其中血脂异常是诱发心血管事件最重要的危险因素。我国年龄>45岁女性乳腺癌占所有乳腺癌的69.75%，因此，超过半数的乳腺癌患者在发病时已处于围绝经期或绝经期，如果再加上接受卵巢功能抑制治疗的，这部分患者的比例就更加高了。卵巢去势和绝经后女性，自身卵巢功能抑制或衰退，或在芳香化酶抑制剂治疗的作用下，均会引起雌激素水平的大幅下降，进而导致血脂异常发生率和心血管死亡风险显著增加。另外，高龄、使用AI类药物、体质指数<20kg/m2、既往骨折史等导致女性乳腺癌患者易发生骨安全问题。雌激素的下降导致破骨细胞活跃、骨代谢升高造成骨丢失，增加骨质疏松、骨折风险及骨关节疼痛等骨安全问题的发生，影响患者总生存率、生活质量及依从性。因此，绝经后乳腺癌患者应定期评估骨安全风险并给予适当管理。乳腺癌患者精神心理问题发生率最高达42%，年轻乳腺癌患者的心理问题多以焦虑和抑郁为主，而老年乳腺癌患者的心理问题以偏执与孤独更常见，同时乳腺癌患者术后心理问题也持续存在。既往研究认为适当的心理管理有助于改善乳腺癌患者生活质量，同时降低乳腺癌患者复发风险和死亡率。
孙立教授：跟癌症治疗相关的心血管事件，首当其冲的就是动脉粥样硬化，这主要与患者的血脂异常密切相关。回顾性研究结果显示乳腺癌患者具有更高的心血管疾病风险，而心血管疾病显著增加乳腺癌患者死亡风险，这也就导致患者常常不是因为癌症死亡，而是因为预防和治疗过程中，心血管疾病意外导致的死亡。代谢综合征五大指标（腰围、收缩压、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、葡萄糖）和C反应蛋白与乳腺癌死亡密切相关，其中血脂异常是心血管疾病发生的重要危险因素。绝经后早期乳腺癌患者长时间接受内分泌治疗，受OFS和AI的双重作用，雌激素水平大幅减退，同样显著增加ASCVD发生风险。而女性绝经后易发生血脂改变，总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生风险。因此，针对绝经后接受内分泌治疗的早期乳腺癌患者，血脂异常的管理极为重要。需要选择对血脂影响较小的内分泌药物治疗，例如甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）。同时依据患者情况给予适当的饮食管理，或者给予适当的降脂药物管理，他汀类是调脂治疗的首选药物。
凸显以患者为核心的健康理念，加强全方位全周期改革
孙立教授：以患者为核心的“全方位全周期”管理模式是目前中国防治慢性病长期规划中提出的一项管理模式。规划要求医防协同作为目前慢性病控制的目标，而两全管理不仅强调肿瘤的诊断与治疗，同时也强调健康人群肿瘤的预防、高危患者的筛查和肿瘤治愈后伴随症状的治疗管理以及后期随访。肿瘤的全方位全周期管理是指以人民全生命周期健康管理为核心目标，覆盖癌症的早期预防及高危筛查，急病期多学科规范诊疗、慢病期跨学科管理癌症伴随疾病的全方位、全周期肿瘤管理体系。一方面，为了达到癌症的极大控制和生存期的显著提高，癌症的防治战线需要前移，在急病周期和慢病周期的基础上，还需要纳入预防周期，实现健康人群的癌症预防与早诊早治，才能达到《中国防治慢病中长期规划》中要求的“医防协同”。除此之外，还需投入较多精力到出院后的随访过程中。另一方面，我们需要将时间轴扩展到空间轴，对乳腺癌患者的管理不能仅仅局限于针对恶性肿瘤本身的管理，而应对乳腺癌伴随疾病同样予以自始至终的高度关注。以“两全”模式进行管理，须牢记“两全”，落实“管理”，最终实现“全方位、全周期”维护和保障人民健康，才能完成“健康中国”的国家战略规划。
优化辅助内分泌治疗模式，强化内分泌治疗方案
唐英华教授：绝经前患者延长内分泌治疗有两种模式，第一种是单纯TAM治疗，此时延长内分泌治疗往往是根据既往的aTTOM和ATLAS研究，如果淋巴结有转移，可以推荐延长TAM到10年，从而降低患者的复发风险。在此过程当中，如果患者转为绝经后状态，可以直接转换成为AI进行延长治疗。MA17R研究结果显示，对于使用了3~5年TAM后使用5年AI后的患者，如继续使用5年AI，即AI治疗时间达10年，较安慰剂组进一步降低了复发风险；NSABP-B42研究中，对于使用了5年AI后的患者或者2.5年TAM换用2.5年AI的患者，继续5年AI，较安慰剂组降低了乳腺癌复发风险，为选择AI延长治疗提供了证据。
第二种模式是常用的初始给予卵巢功能抑制OFS+TAM或OFS+AI的治疗，主要参考TEXT和SOFT，以及ASTRRA、HOBOE-2等绝经前研究。这些研究无疑都证明了相对比较高危的患者，特别是年轻的激素受体阳性的乳腺癌患者，使用卵巢功能抑制能降低患者疾病复发的风险。
祝玉祥教授：近年来研究显示，与ER阴性乳腺癌不同，ER阳性乳腺癌具有延迟复发的风险，可能存在术后2～3年和7～8年两个复发高峰。接受他莫昔芬治疗5年的患者在乳腺癌诊断后至少15年内仍存在相当高的复发和死亡风险，50%以上的复发和2/3的死亡都发生在停药之后10年内。ATLAS、aTTom两项大型随机对照研究，共同证实了10年TAM治疗较5年TAM治疗可降低乳腺癌复发率。MA.17研究和ABCSG-6临床研究也均证实，在他莫昔芬治疗5年之后序贯3～6年AI治疗，能够使绝经后的早期乳腺癌患者获益。因此，目前NCCN指南根据患者开始接受内分泌治疗时的月经状态来推荐治疗方案，如为绝经前，可以选择他莫昔芬治疗5年或10年、他莫昔芬治疗5年序贯AI5年（若他莫昔芬治疗5年后已绝经）、卵巢抑制加他莫昔芬或AI治疗5年等不同的方案。
虽然目前已有不少临床证据支持10年内分泌治疗比5年内分泌治疗能进一步降低复发率和乳腺癌病死率，但是，并非所有接受内分泌治疗的患者都需要治疗10年，而且10年内分泌治疗带来更多的不良反应也需要被充分考虑。以前的数项研究，如NSABPB-14临床研究入组了1172例ER阳性但淋巴结无转移的乳腺癌患者，其结果显示10年内分泌治疗并不优于5年，提示对于低复发风险患者而言，5年内分泌治疗可能已经足够。
辅助治疗的研究分析与思考——不同AI治疗疗效的差异
苏瑛教授：不同AI之间的疗效对比有几个临床研究。FACE研究是一项IIIb期、开放、多中心研究，纳入4136例绝经后HR+、淋巴结阳性的乳腺癌患者，来曲唑和阿那曲唑的5年DFS率分别是84.9% 和 82.9%（HR=0.93，95%CI: 0.80–1.07；P=0.3150）；5年OS率分别是89.9%和89.2%（HR=0.98，95%CI: 0.82–1.17；P=0.7916）。FACE研究结果显示，在HR+绝经后淋巴结阳性的乳腺癌患者中，来曲唑和阿那曲唑在DFS和OS上疗效相当。
MA.27是一项比较依西美坦与阿那曲唑剂在治疗HR+早期乳腺癌疗效的Ⅲ期临床研究，该研究自2003年6月到2008年7月共纳入7576名乳腺癌患者，其中99%的患者ER+，并且72%的患者肿瘤直径临床分期为T1，中位随访4.1年时，依西美坦与阿那曲唑在治疗HR+早期乳腺癌的EFS相当（HR=1.02，95%CI 0.87-1.18，P=0.85）。
2018年《The Lancet Oncology》在线发表了III期FATA-GIM3研究的结果，在绝经后早期乳腺癌患者中比较了两种辅助内分泌治疗模式和阿那曲唑、来曲唑、依西美坦3种AI类药物的疗效差异。在中位随访60个月后，5年DFS率序贯治疗组为88.5%（95%CI：86.7-90.0）和直接使用AI组为89.8%（88.2-91.2），两组无统计学差异（HR=0.89，95%CI：0.73-1.08；P=0.23）。进一步对比不同AI治疗组，5年DFS率阿那曲唑为90.0%（95%CI：87.9-91.7），来曲唑组为88.0%（95%CI：85.8-89.9），依西美坦组为89.4%（87.3-91.1），3组无统计学差异（P=0.24）。
综合以上临床研究结果，我们可以发现三者AI之间疗效是没有差异的。
从血脂代谢和骨安全等多方考量不同AI选择
唐英华教授：辅助内分泌治疗是激素受体（HR）阳性乳腺癌患者术后的标准治疗方案。然而AI的应用增加了绝经后乳腺癌患者的骨质疏松、骨折及骨关节疼痛等骨安全问题，严重影响了患者的生活质量及治疗依从性。骨密度（BMD）是绝经后乳腺癌患者骨丢失骨质疏松的主要指标。甾体类AI药物的弱雄激素样作用，有助于增强骨生成的表达，减少BMD降低等问题的发生。依西美坦是唯一可以在早期快速提升骨形成标志物I型前胶原氨基末端前肽（PINP）的AI。与非甾体类AI相比，依西美坦对BMD影响更小，不增加早期骨折风险。在依西美坦基础上加用双膦酸盐，还能进一步提高BMD，降低骨折风险，且长期治疗停药后，联用双膦酸盐的BMD改善作用仍可维持。而阿那曲唑对BMD影响大，加用双膦酸盐患者的BMD仍下降。
苏瑛教授：高级别循证证据已确立了AI在绝经后乳腺癌患者治疗中的地位。AI分为甾体和非甾体两类。临床上常用的甾体类为依西美坦，非甾体类药物包括阿那曲唑和来曲唑。目前乳腺癌已经被列入了慢性疾病管理范畴。我们在关注诊疗乳腺癌本身的同时也越来越多的在关注乳腺各个阶段治疗带来的不良反应和乳腺癌患者自身年龄老龄化，肿瘤治疗引起的体内微循环改变和生活方式改变所导致的伴随疾病问题。那么通过前面，我们已经了解了三组AI在疗效上没有差异性的，但是他们在血脂影响上还是有些差别的。
BIG 1-98研究证实，来曲唑组（43.6%）在治疗中出现至少1次高脂血症的概率高于他莫昔芬组（19.2%），来曲唑增加高胆固醇血症的发生率；MA27研究证实，依西美坦组与阿那曲唑组疗效相当，但依西美坦组发生高甘油三酯血症（2%对3%，P=0.002）和血胆固醇过多症（15%对18%，P=0.01）的患者比例均更低；Map3研究则证实，依西美坦组与安慰剂组的CVD事件无差异，进一步体现甾体类AI可降低血脂风险，具有良好的心血管安全性。
美国临床肿瘤学会指南也指出，临床医生需根据患者血脂情况选择不同AI药物治疗。非甾体类AI治疗使TC、LDL-C升高，甾体类AI则降低TC，对LDL-C无不良影响。基于大量研究结果，《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》中专家推荐，绝经后乳腺癌患者在接受长期内分泌治疗时应根据血脂指标选择内分泌治疗药物，对于血脂异常者可选用甾体类AI（依西美坦），拒绝AI或不能耐受者可服用他莫昔芬。同时，指南建议对于绝经后接受AI治疗的患者，均推荐控制饮食和生活方式条件，其中心血管事件发生的高危患者六个月检测一次空腹血脂，而中低危患者6~12个月检测一次空腹血脂，再结合临床疾患和危险因素决定决定是否开始调脂药物治疗。
仅供医学专业人士阅读参考
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