虽然近年来乳腺癌发病率逐年上升，但死亡率逐年下降，故而乳腺癌正逐步转化为慢性病。临床实践中，很多乳腺癌患者会出现情绪、心理等方面的问题，而化疗或内分泌治疗会影响到患者的心脑血管疾病的发生和骨健康。因此，临床医生不仅要关注乳腺癌本身的治疗，同时也要关注伴随疾病和治疗相关不良反应的管理。【肿瘤资讯】本期特别邀请到孙鹤庆教授、单海琳教授、刘晓教授和郑琳教授，共同畅谈HR+乳腺癌患者的骨安全和血脂异常管理。
原扬州大学附属医院乳腺外科主任，主任医师
抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中西医结合乳腺专业委员会委员
从事乳腺外科工作30余年，能够熟练诊治各类乳腺疾病，对乳腺各种疾病的诊治均有深入研究和实践，形成自己独特的乳腺疾病理论和诊治方法
江阴市人民医院 甲乳外科 副主任
副主任医师 医学硕士
江苏省抗癌协会甲状腺专业委员会青年委员
江阴市医学会普外学组委员
2002年毕业于南京医科大学临床医学系，从事乳腺甲状腺外科临床工作10余年，2010年赴复旦大学附属肿瘤医院乳腺头颈外科进修。曾获江阴市人民医院十佳青年医生及江阴市卫生系统先进个人、江阴市卫生系统技术能手称号。擅长甲状腺、乳腺良恶性肿瘤的早期诊断及规范化治疗，发表中华，北图期刊论文数篇
医学博士
主任医师，副教授，硕士研究生导师
无锡市人民医院甲乳外科副主任
江苏省医学会外科学分会乳腺外科学组成员
江苏省医学会外科学分会甲状腺外科学组成员
江苏省医学会肿瘤学分会头颈肿瘤学组成员
江苏省中西医结合学会乳腺病专业委员会常务委员
江苏省妇幼保健协会乳腺疾病分会委员
乳腺外科科副主任
阳湖院区十三病区（甲乳外科、眼科）病区主任
主任医师，硕士，博士在读
中国妇女发展基金会女性肿瘤预防基金预防大使
常州市医学会外科学分会甲乳学组委员
以通讯作者发表SCI论文及核心期刊数篇，参与多项市级院级科研项目。擅长乳腺各种良恶性疾病的诊断，擅长改良根治术、保乳术、麦默通微创手术等多种术式，以及术后重建修复、术后个体化精准治疗。
随着内分泌辅助治疗周期延长，乳腺癌伴随疾病亟需全方位、全周期管理
孙鹤庆教授：近年来研究显示，与ER阴性乳腺癌不同，ER阳性乳腺癌具有延迟复发的风险，可能存在术后2～3年和7～8年两个复发高峰。接受他莫昔芬治疗5年的患者在乳腺癌诊断后至少15年内仍存在相当高的复发和死亡风险，50%以上的复发和2/3的死亡都发生在停药之后10年内。ATLAS、aTTom两项大型随机对照研究，共同证实了10年TAM治疗较5年TAM治疗可降低乳腺癌复发率。MA.17研究和ABCSG-6临床研究也均证实，在他莫昔芬治疗5年之后序贯3～6年AI治疗，能够使绝经后的早期乳腺癌患者获益。因此，目前NCCN指南根据患者开始接受内分泌治疗时的月经状态来推荐治疗方案，如为绝经前，可以选择他莫昔芬治疗5年或10年、他莫昔芬治疗5年序贯AI5年（若他莫昔芬治疗5年后已绝经）、卵巢抑制加他莫昔芬或AI治疗5年等不同的方案。
MA.17R研究纳入了1918例绝经后的早期乳腺癌患者，所有患者在入组前都曾经接受过4.5～6年的AI辅助治疗（初始应用AI或他莫昔芬序贯AI），按1∶1比例随机分组接受来曲唑或安慰剂继续治疗5年。结果显示，AI治疗10年与治疗5年相比，能显著提高患者的DFS率（95%比91%，P=0.01；风险显著下降34%），降低对侧乳腺癌发病率（0.21%比0.49%，P=0.007；风险显著下降58%），表明乳腺癌的内分泌治疗无论是他莫昔芬、AI或者两者序贯，均可使用长达10年。
虽然目前已有不少临床证据支持10年内分泌治疗比5年内分泌治疗能进一步降低复发率和乳腺癌病死率，但是，并非所有接受内分泌治疗的患者都需要治疗10年，而且10年内分泌治疗带来更多的不良反应也需要被充分考虑。以前的数项研究，如NSABPB-14临床研究入组了1172例ER阳性但淋巴结无转移的乳腺癌患者，其结果显示10年内分泌治疗并不优于5年，提示对于低复发风险患者而言，5年内分泌治疗可能已经足够。
单海琳教授：乳腺癌伴随疾病（concomitant disease）是指与乳腺癌非直接相关的，由于患者年龄及内在微环境改变、生活方式改变及药物不良反应影响等多因素导致的疾病，该疾病与乳腺癌往往伴随出现，例如：乳腺癌的血脂异常等。乳腺癌的伴随疾病中最常见、最重要的是心血管疾病、骨代谢异常和精神心理，其余还包括焦虑抑郁、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、脑卒中、老年痴呆等。
2018年《美国心脏协会（AHA）科学声明：心血管疾病和乳腺癌》指出：心血管疾病和乳腺癌有很多共同的危险因素，其中血脂异常是诱发心血管事件最重要的危险因素。我国年龄>45岁女性乳腺癌占所有乳腺癌的69.75%，因此，超过半数的乳腺癌患者在发病时已处于围绝经期或绝经期，如果再加上接受卵巢功能抑制治疗的，这部分患者的比例就更加高了。卵巢去势和绝经后女性，自身卵巢功能抑制或衰退，或在芳香化酶抑制剂治疗的作用下，均会引起雌激素水平的大幅下降，进而导致血脂异常发生率和心血管死亡风险显著增加。另外，高龄、使用AI类药物、体质指数<20kg/m2、既往骨折史等导致女性乳腺癌患者易发生骨安全问题。雌激素的下降导致破骨细胞活跃、骨代谢升高造成骨丢失，增加骨质疏松、骨折风险及骨关节疼痛等骨安全问题的发生，影响患者总生存率、生活质量及依从性。因此，绝经后乳腺癌患者应定期评估骨安全风险并给予适当管理。乳腺癌患者精神心理问题发生率最高达42%，年轻乳腺癌患者的心理问题多以焦虑和抑郁为主，而老年乳腺癌患者的心理问题以偏执与孤独更常见，同时乳腺癌患者术后心理问题也持续存在。既往研究认为适当的心理管理有助于改善乳腺癌患者生活质量，同时降低乳腺癌患者复发风险和死亡率。
骨代谢和血脂异常是乳腺癌伴随疾病的重中之重，两全管理可有效保障患者的生存和生活质量
单海琳教授：乳腺癌的慢病治疗过程中，卵巢去势和绝经后女性，自身卵巢功能抑制或衰退，或在芳香化酶抑制剂治疗的作用下，均会引起雌激素水平的大幅下降，进而导致血脂异常发生率和心血管死亡风险显著增加；
其中雌激素下降造成的钙丢失就会造成患者的骨代谢异常，比如说骨质疏松，容易造成患者骨折，严重影响患者的生活质量；而长期口服AI类药物可导致患者血脂异常，诱发心血管疾病的发生；
既往美国的一篇文献表明，在纳入的6万多例乳腺癌患者中，＞66岁的乳腺癌的患者有15.9%是死于心血管疾病，而死于乳腺癌的患者仅为15.1%，因此对于中老年乳腺癌患者的心血管疾病是不容忽视的。而我国的统计数据表明，年龄＞45岁的乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的70%，其中又有50%~60%的患者是激素受体阳性的患者，这些患者都需要使用内分泌治疗，所以骨代谢异常造成的骨安全风险和血脂代谢异常造成的心血管疾病是需要重点关注的问题。
孙鹤庆教授：既往文献表明，心血管疾病相关死亡已跃居乳腺癌患者除乳腺癌事件外的首位死亡原因。因此，采用“两全”模式有效管理乳腺癌患者伴随的心血管疾病不仅有助于提高其生活质量，同时还有助于降低乳腺癌患者的非乳腺癌相关病死率。在治疗的全程中包括开始治疗之前，应常规行血脂检测。对于血脂异常的高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者，可选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物。不同内分泌药物引起血脂异常存在差异，一般来说，非甾体类芳香酶抑制剂引起血脂异常的现象更为多见，而甾体类芳香酶抑制剂对骨密度和血脂的影响明显小于非甾体芳香酶抑制剂，因此，对于具有心血管风险或高脂血症的高危乳腺癌患者，在临床用药时尽可考虑选择甾体类芳香酶抑制剂，可能给患者带来更大的获益。对于接受芳香酶抑制剂治疗的绝经后乳腺癌患者，应坚持控制饮食和调节生活方式等，并结合临床疾患和是否伴有其他风险因素选择合适的调脂药物（例如他汀类），对血脂进行管理。治疗过程中如出现血脂异常、颈动脉斑块和心血管疾病，应及时建议患者到心血管病专科诊治，进行更为精准的治疗。
其次，多项研究结果显示，芳香酶抑制剂类药物的应用易导致乳腺癌患者出现骨痛和肌肉疼痛症状，且不同芳香酶抑制剂类药物相关骨痛发生率存在一定差异，其中甾体类芳香酶抑制剂依西美坦最低，对骨丢失的影响也较小。乳腺癌患者骨安全“两全”管理应双管齐下，骨安全的评估与管理并重。一方面，综合评估患者骨丢失及骨质疏松的风险是医生和患者共同关心的问题，是预防骨质疏松，测定骨密度是重要方法；另一方面，骨安全的管理目标包括改善生活质量，提高远期疗效。当患者存在骨丢失/骨质疏松风险时，需根据风险分级补充钙剂和维生素D及考虑使用双膦酸盐治疗。
根据患者心血管事件相关危险因素和骨密度分层管理乳腺癌伴随疾病
郑琳教授：首先，我们需要综合评估绝经后乳腺癌患者骨丢失、骨质疏松及骨折风险。2015年我国《绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识》及加拿大《乳腺癌患者骨健康管理指南》均一致推荐：BMD作为评价骨丢失及骨质疏松的主要指标。
另外，AI类药物治疗的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的临床管理路，主要是根据骨密度（T）值及其他危险因素划分为低危、中危和高危。若是T值≥-1.0且无其他危险因素的低危患者，可通过补充钙剂和维生素D，且每年评估风险变化和复查BMD来预防和治疗骨安全事件；而-2.5＜T值＜-1.0的中危患者，若无其他危险因素，则预防及治疗与低危患者相同，若合并年龄＞65岁、低BMI、髋骨骨折家族史、服用糖皮质激素＞6个月、吸烟等，则与高危患者相同；若是T值≤-2.5的高危患者，则在低危患者预防治疗的基础上增加双磷酸盐治疗。
刘晓教授：在2007年发布的《中国成人血脂异常防治指南》中，推荐绝经后女性每年检测1次空腹血脂。接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者每季度检测一次空腹血脂，筛查项目包括TC、LDL-C、HDL-C和TG。若是绝经后乳腺癌患者，其需要根据临床疾患和危险因素进行更严格的胆固醇控制。无危险因素患者的LDL-C控制目标值定为3.4mmol/L；若合并有冠状动脉粥样硬化、心脏病、糖尿病伴高血压等其他临床疾患或危险因素的患者，LDL-C目标值更为严格，应低于1.8mmol/L；若是合并有糖尿病、慢性肾病或高血压伴3项危险因素，LDL-C目标值定控制在2.6mmol/L以内。
《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》中建议，绝经后女性可以通过改善生活方式或调脂药物治疗达到理想血脂水平。他汀类是最常用的唯一有RCT证据的调脂药物。此外，来自21项研究荟萃分析显示，乳腺癌患者长期使用他汀类药物对肿瘤风险无影响。
不同AI药物对血脂和骨密度影响迥异，合理选择以预防不良事件的发生
刘晓教授：乳腺癌患者的心血管疾病发生风险和死亡风险显著增加，血脂异常是心血管疾病发生的重要危险因素。绝经后雌激素减少和AI类药物的使用，是诱发血脂异常的两大关键因素。研究表明，非甾体类AI辅助治疗12月内，可使患者的总胆固醇（TC）和LDL-C水平升高；而甾体类AI则可降低TC水平，且对LDL-C无显著不良影响。BIG1-98研究显示，服用来曲唑的患者高胆固醇血症发生率显著升高。ATAC研究也证实，阿那曲唑显著增加绝经后早期乳腺癌患者高脂血症风险。因阿那曲唑、来曲唑对血脂的不良影响，FDA曾发布黑框警示，要求非甾体类AI在应用中需严格监控血脂。而甾体类AI的前瞻性研究表明，依西美坦不升高患者LDL-C水平，其对血脂的影响显著优于来曲唑。MA27研究也证实，依西美坦与阿那曲唑疗效相当，但前者发生高甘油三酯血症和血胆固醇过多症的患者比例更低。
郑琳教授：目前，临床上使用的AI类药物包括甾体类（依西美坦）和非甾体类（阿那曲唑、来曲唑）。甾体类对比非甾体类在骨安全性管理上更具优势。
一方面，甾体类药物对骨质疏松和骨折的影响更小。由于甾体类AI具有独特的类雄激素样结构，与非甾体类AI相比，导致骨丢失更少，所以对骨丢失/骨质疏松发生风险为中高危的患者可选择对骨丢失影响更小的依西美坦治疗，从而预防骨相关事件的发生。
另一方面，甾体类药物引发的骨关节痛发生率更低。2007年，一项发布在Clinical Breast Cancer的研究对比了甾体类药物和非甾体类药物骨关节痛发生率。在ATAC研究中，阿那曲唑组患者骨痛发生率高达27.8%。来曲唑相关研究中，骨痛发生率也达到21%。依西美坦研究中，骨痛发生率只有5.4%。所以结合我自身的临床用药经验，对比使用甾体类和非甾体类患者的安全性和依从性来说，我认为甾体类AI更具有优势。
仅供医学专业人士阅读参考
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