胃肠间质瘤全程化管理
GIST基因检测
一代测序 基因检测对预测 GIST病人自然预后及靶向治疗反应均有重要指导作用。考虑到 GIST 的恶性潜能及后续潜在治疗需求，推荐对所有完整切除的 GIST标本常规进行基因检测，对拟行术前治疗、晚期及继发耐药 GIST病人建议行基因检测。
基因检测位点至少应包括 c-kit 基因第 9、11、13和 17号外显子以及 PDGFRA基因第 12、18号外显子。
原发 c-kit基因突变可表现为多种突变类型，其中 c-kit第 11 号外显子突变最为常见，约占 65%，突变方式包括缺失突变、点突变、重复插入突变和混合突变。其次，c-kit第9号外显子突变约占 10%，>95%的 c-kit第 9号外显子突变方式为重复插入突变。c-kit第 13、17号外显子突变少见，分别约为 1.5%和 1.0%。PDGFRA突变整体较为少见，约占所有 GIST的 5%~10%。
c-kit和 PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效相关。明确基因突变具体类型对评估肿瘤生物学行为、制定整体治疗策略具有参考价值，检测报告中应对基因突变具体类型加以描述。c-kit突变中第 13号外显子突变预后相对好于其他 c-kit突变。c-kit第 11号外显子缺失突变较非缺失突变预后差，特别是 557~558 缺失突变生物学行为较其他缺失突变更差。c-kit 第 9 号外显子突变型 GIST 对伊马替尼敏感性相对较差，晚期病人需增加伊马替尼剂量，但目前暂无证据表明此类病人接受辅助治疗应增加伊马替尼剂量。PDGFRA突变型 GIST病人整体预后较好，但PDGFRA 第 18 号外显子 D842V 突变型 GIST 对伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼等均原发耐药。NAVIGATOR 研究（NCT02508532）显示，阿泊替尼（avapritinib）治疗不可手术切除或转移性 PDGFRA 外显子 18突变 GIST病人的总缓解率达 86%。2020 年 1 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 avapritinib用于治疗携带 PDGFRA外显子 18突变的不可手术切除或转移性 GIST病人。野生型 GIST是指病理学诊断符合 GIST，而未检测到 c-kit 和 PDGFRA 基因突变的一类 GIST。部分野生型 GIST 如 SDH 缺陷型 GIST，对伊马替尼反应差，具有抑制肿瘤血管生成作用的靶向药物如舒尼替尼或瑞戈非尼可能有一定治疗效果。
NGS 及液体活检 对一代测序结果为野生型或靶向药物治疗耐药的 GIST 病人可考虑行 NGS 检测。通过 NGS检测可发现潜在的基因突变或治疗靶点，为后续治疗提供更多选择。目前 NGS在 GIST中应用逐渐开展，但应在有资质的单位进行检测以保障结果可靠性液体活检技术主要包括循环肿瘤细胞检测、循环肿瘤DNA 检测、循环肿瘤 RNA 检测及循环外泌体 RNA 检测。相关技术在 GIST领域中的临床应用报道较少，目前仅用于探索性研究。有研究表明，肿瘤直径>10 cm 或 Ki-67>5% 的晚期 GIST 病人血液循环肿瘤 DNA 检测与组织 DNA检测结果具有较高的一致性。
靶向药物治疗
辅助治疗
完整切除术后的 GIST 存在复发风险，建议对改良 NIH分级为中-高危的 GIST病人行伊马替尼辅助治疗。
综合目前的国内外临床实践指南，建议高危 GIST及非胃来源中危 GIST 病人应接受≥3 年伊马替尼辅助治疗，胃来源中危 GIST 病人辅助治疗应≥1 年，辅助治疗标准剂量为 400 mg/d。
为病人制定辅助治疗方案时除依据病人危险度分级外，还应同时结合肿瘤组织形态学特征、基因突变具体类型及术中情况等综合考虑，如对肿瘤最大径接近 5 cm 但危险度分级为低危的非胃 GIST或肿瘤破裂的GIST可酌情予以伊马替尼辅助治疗或延长辅助治疗时间。
复发转移或不可切除 GIST靶向治疗
靶向治疗是晚期 GIST首选治疗方案，治疗前行基因检测有助于预测疗效及指导靶向药物使用。伊马替尼是晚期 GIST 的一线治疗药物，初始推荐剂量为 400 mg/d。对于 c-kit第 9 号外显子突变的晚期 GIST，国外研究显示该类型对 400 mg/d伊马替尼治疗反应不佳，增量至 800 mg/d后预后更好。综合考量我国病人的治疗反应和依从性，对于 c-kit第 9号外显子突变的晚期 GIST 病人可采用伊马替尼 600 mg/d 初始剂量，如伊马替尼治疗有效，应持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。
对于标准剂量伊马替尼治疗后进展者，建议换用舒尼替尼或伊马替尼增加剂量治疗。舒尼替尼治疗方案可考虑 50 mg/d（服药 4 周，停药 2 周）方案或 37.5 mg/d 连续服用。目前，瑞派替尼（ripretinib）对照舒尼替尼治疗伊马替尼治疗后疾病进展的晚期 GIST 病人多中心Ⅲ期临床研究（INTRIGUE，NCT03673501）已结束入组，该研究有可能会改变晚期 GIST 二线治疗格局。此外，有研究表明，继发 c-kit第 17号外显子突变的部分 GIST病人直接换用瑞戈非尼可取得较好疗效。
对于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败的晚期 GIST，GRID 研究（NCT01271712）表明使用瑞戈非尼可显著延长病人总生存时间，因而目前瑞戈非尼被推荐用于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的三线治疗。国际多中心Ⅲ期临床研究（INVICTUS，NCT03353753）证实，ripretinib 对比安慰剂显著改善四线及四线以上晚期 GIST 病人无进展生存期和总生存期。2020年 5月，美国 FDA 批准 ripretinib 用于 GIST 四线治疗。对于无法获得四线治疗或治疗失败的GIST病人，建议加入新药临床研究或考虑给予既往治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗及最佳支持治疗。
药物疗效判定
接受靶向治疗的病人应定期行影像学检查评价疗效。对于带瘤生存病人建议依据增强 CT检查结果，参照 Choi标准评价靶向治疗疗效。CT扫描范围应包括整个腹盆腔区域；测量肿瘤最大径线、增强静脉期病灶整体 CT 值（Hu）及多个病灶的平均 CT 值。对于造影剂过敏的病人，可考虑结合 MRI等影像学检查综合判断疗效。PET-CT 扫描评估靶向药物疗效较为敏感，适用于靶向药物疗效的早期评价。
用药注意事项
在病人服用靶向药物前应详细告知其服药方法、服用剂量及服药后可能产生的常见不良反应及处理措施以增强病人依从性。推荐利用科普书籍、宣教手册、患教会及网络等方式进行病人教育及指导。
服用伊马替尼期间病人需注意以下几点：建议固定每天服药时间，推荐餐中服用；动态监测血常规及肝肾功能，尤其是在用药初期推荐每 1~2 周应进行动态监测；服药期间避免食用葡萄柚、杨桃和塞维利亚柑橘以及其相应的果汁，以免影响靶向药物的血药浓度。
伊马替尼治疗期间常见不良反应
（1）水肿和水钠潴留：常表现为眶周或双下肢水肿，多于清晨较重。1~2级可不做处理，但当病人发生严重水钠潴留，须停用靶向药物，并使用利尿剂或增加利尿剂用量。在水肿得到控制之后，可减量恢复治疗。
（2）消化道反应：常见的消化道反应包括食欲减退、恶心、呕吐及腹泻等。对于 1~2级呕吐无需特殊处理或嘱病人清淡饮食，3~4 级呕吐者应减量或停
药，并予以 5-HT3受体拮抗剂等药物。对于 1~2 级腹泻无需降低剂量，嘱病人清淡饮食，治疗上予以肠道微生态制剂等对症处理。若出现 3~4级腹泻，应停止靶向药物治疗，予以蒙脱石散或洛哌丁胺等药物治疗，并补充水分及电解质，待症状减轻至≤1 级再恢复用药。
（3）皮疹：伊马替尼相关皮疹的发生率高于舒尼替尼，且服用伊马替尼 800 mg/d发生皮疹的可能性更大。对于 1~2 级皮疹，口服抗组胺药和局部使用激素类软膏等可缓解症状，如效果不佳可口服激素治疗。对于反复出现的 3 级或 4 级皮疹，应中断靶向药物并予以口服激素治疗，直到皮疹完全消退，再尝试从低剂量开始恢复治疗，需警惕恢复治疗后皮疹再次发生，以及威胁生命的严重剥脱性皮炎等。
（4）骨髓抑制：贫血、中性粒细胞减少及血小板减少较为常见。1级贫血可不予特殊处理，对≥2 级贫血，应参考血常规、铁蛋白、叶酸及维生素 B12等检测结果予以相应处理。对于 1~2 级中性粒细胞减少可采用具有明确适应证的中成药等；对于 3~4 级中性粒细胞减少者，需注射短效或长效粒细胞集落刺激因子。≥3 级的血小板减少者应给予重组人促血小板生成素或白介素-11。对于经药物治疗后反复出现 3~4 级骨髓抑制者，可考虑降低靶向药物剂量，如伊马替尼从 400 mg/d调整为 300 mg/d。
（5）肌痛及肌痉挛：肌肉痉挛主要发生在手、足、小腿和大腿。肌肉疼痛，尤其是大腿肌肉疼痛可能与温度和运动相关。1~2级肌痛及肌痉挛病人多可通过穿着保暖衣物获得缓解。对于 3~4级肌痛及肌痉挛可予以钙镁补充剂等。若药物治疗无法缓解症状，应中断靶向治疗，待症状消失后再尝试低剂量恢复治疗。
（6）其他不良反应：靶向药物可能导致病人色素减退、脱发、眉毛或睫毛脱落。毛发改变通常具有自限性，停药后可好转，一般不需处理或调整药物剂量。结膜出血是伊马替尼较常见眼部不良反应，对 1~2 级结膜出血可不予特殊处理，通常可自行缓解；对症状严重者需局部使用类固醇激素药物；药物治疗无效或反复出现的结膜出血应考虑降低靶向药物剂量或停药。此外，间质性肺炎是酪氨酸激酶抑制剂。（tyrosine ki⁃nase inhibitors，TKI）治疗较为罕见的不良反应，但临床医师应高度重视。高度怀疑病人为 TKI相关间质性肺炎时应立即停药，予以对症支持治疗，必要时早期予以糖皮质激素。此类病人需慎重考虑是否继续接受靶向治疗，若继续使用 TKI药物，应密切随访。
舒尼替尼和瑞戈非尼可能导致一些特殊的不良反应
（1）高血压：服用舒尼替尼和瑞戈非尼的病人可能出现高血压。对于≥2 级高血压，应服用降压药，推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂（如卡托普利）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（如氯沙坦钾）。高血压通常不需停用或调整靶向药物剂量，但出现高血压危象［收缩压>200 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）或舒张压>120 mmHg］的病人需立即停药，请心内科医生会诊，制定合适的治疗策略，直至血压得到控制。
（2）手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）：也称手足皮肤反应，易发生于舒尼替尼和瑞戈非尼治疗过程中，主要表现为双侧手掌、足底红斑等，可伴感觉异常或与感觉异常同时出现红斑部位皮肤剥脱和疼痛；同时可有区域。
性皮肤角化，可伴结茧。有文献报道舒尼替尼 37.5 mg/d持续给药可降低 HFS 的发生率。病人出现 HFS 后需早期使用护肤露和润肤剂、穿着柔软衣物鞋袜及戴手套以改善症状。对于 2~3级 HFS，应暂停靶向治疗，症状消失后再恢复治疗。对症状严重的病人，需永久性降低 TKI 剂量。
（3）甲状腺功能减退：舒尼替尼治疗期间易出现甲状腺功能减退。病人开始舒尼替尼治疗前及服药期间应动态监测甲状腺功能。对 1 级甲状腺功能减退可不予特殊处理，对≥2级症状明显的甲状腺功能减退可采用左甲状腺素钠片替代治疗。舒尼替尼所致甲状腺功能减退多为自限性，一般不需下调剂量或停止用药，但若出现较严重的甲状腺毒症应停用舒尼替尼并予以干预。
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