乳腺癌内分泌治疗经历半个世纪的发展，从最初的他莫昔芬发展到目前的CDK4/6抑制剂，得到了长足的发展。CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌的一线治疗和二线治疗中取得了重要的研究数据，同时积累了丰富的临床经验，而这一联合策略也正在早期患者新辅助治疗中进行了探索。【肿瘤资讯】特别邀请到中国医科大学附属第一医院金峰教授和滕月娥教授，共同解读靶向治疗在HR+乳腺癌的应用进展。
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会理事
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中华医学会外科分会乳腺癌学组委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任
中国抗癌协会CSCO临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤MDT专委会副主任委员
辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制委员会委员
美国City of Hope 国立医学中心访问学者
主持多项国家自然基金面上项目及辽宁省课题
HR+早期乳腺癌新辅助治疗，靶向治疗前途广阔
金锋教授：近年来，新辅助治疗是临床研究的焦点，目前也有部分关于HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗研究的探索。ALTERNATE研究是一项探索在ER+/HER2-绝经后乳腺癌患者中，与阿那曲唑单药相比，氟维司群单药或联合阿那曲唑是否能改善内分泌敏感性疾病率（ESRD）的临床II期或III期研究。ESDR定义为接受6个月新辅助内分泌治疗后，无浸润性疾病（pCR）或改良的术前内分泌预后指数评分为0（mPEPI0）的患者比例。在完成新辅助内分泌治疗和手术且四周Ki67 <10%的825名的患者中，阿那曲唑单药组的ESDR和BCS发生率分别为27.7％和70.3％。氟维司群单药为29.6％和68.1％，联合组为26.8％和69.9％。各治疗组的Ki67下降情况相似。基线时Ki67≤10%的患者四周评估时大部分保持≤10%；基线时Ki67≥10%的患者中，三分之二在四周评估转变为≤10%。提示基线时检测到Ki67≤10%的患者，在四周活检的价值不大。总体而言，氟维司群或联合阿那曲唑较阿那曲唑单药新辅助内分泌治疗并未改善内分泌敏感性疾病率。
除此之外，2018 SABCS大会公布的多中心随机Ⅱ期PALLET临床研究评估了哌柏西利联合来曲唑方案用于新辅助治疗的生物学和临床效果。入组标准为超声下大于2cm的ER阳性、HER2阴性的绝经后早期乳腺癌患者。主要观察终点包括从基线至治疗14周时的细胞增殖指数Ki67变化(IHC测定)，治疗14周后4组患者的临床缓解情况（完全缓解＋部分缓解）。研究还纳入了c-PARP这个细胞凋亡的生物学标志物和14周后完全细胞周期阻滞（CCCA）的标准（Ki67<2.7%）这两个观察终点。这项研究发现，在治疗14周时，联合组与单用来曲唑组患者的临床缓解比例相似（54.4%vs.49.5%）,差异没有达到统计学显著性；但是哌柏西利联合组有更多的患者达到CCCA（90% vs 59%）。鉴于新辅助内分泌治疗的时间较短，我们认为 PALLET的研究结果符合预期。
新辅助内分泌治疗疗效，与新辅助化疗毫无二致，但毒性更低
金锋教授：在乳腺癌中，激素受体阳性乳腺癌患者占大多数，而我国人口基数大，因此激素受体阳性患者也很多。从流行病学研究和临床试验研究中，比较NAC和NET的不同侧面，认为在HR+/HER2-患者中，新辅助内分泌治疗（NET）在保乳率方面和新辅助化疗（NAC）优势基本一致，同时比NAC毒性更小。
流行病学研究认为，HR+/HER2-这一亚型的患者NAC后pCR和保乳手术的几率低，且NET和NAC患者相关指标无显著差别。相关研究如下，在不同亚型乳腺癌NAC后pCR可能性的研究中，HR-/HER2+亚型的pCR率最高，HR+亚型的pCR率最低。在694例分期为II-III期的乳腺癌患者中，不同亚型乳腺癌接受NAC后，比较了患者的pCR和保乳术BCT率，在HR+/HER2-患者中pCR最低（16%），BCT也同样最低（35%）。而在新辅助治疗后淋巴结pCR研究中，针对分期为II-III期的乳腺癌患者，经过NAC治疗后在HR+/HER2-患者中，与其他亚型组比较pCR均为最低。在21万HR+阳性乳癌分期为II-III期的患者中，针对新辅助治疗，3%选择NAC，25%选择NET，两组中比较未调整频率，可以发现NET患者保乳率更高、pCR更低。进行矫正后，比较保乳手术比例、pCR、Tstage并无显著性差异。同时接受NET时间越长，效果越好（OR为1.59，95%Cl为1.46-1.73）。
临床试验研究中，结论基本相同。通过综述和荟萃分析中进行前瞻性研究和随机对照临床研究进行检索，比较HR+乳腺癌患者中进行NET和NAC的相关指标，在临床缓解、病理完全缓解、影像学缓解、保乳率等方面均并无显著性差别。
总结以上结论，在HR+/HER2-患者中，NET在保乳率方面与和NAC具有相同优势，并且毒性更小。但在腋窝淋巴结清扫方面，在HR+/HER2-患者中，NAC患者进行ALND的几率为前期保乳手术的三倍。
靶向治疗长风破浪，成为HR+晚期乳腺癌标准方案
滕月娥教授：当前对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，内分泌治疗联合靶向治疗是标准的治疗方案，其中CDK4/6抑制剂起着至关重要的作用。二线及后线的治疗中，可以选择西达本胺、PI3K抑制剂及ATK抑制剂等药物，以克服内分泌治疗的耐药。
对于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗，建议先进行卵巢药物或手术去势后，再参考绝经后患者的治疗方案进行治疗；对于不愿接受卵巢抑制或双侧卵巢切除的患者，建议根据既往患者在辅助治疗阶段使用的内分泌药物种类考虑他莫昔芬或托瑞米芬治疗。
对于绝经后或已行绝经前卵巢功能抑制的HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线治疗推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗；对于经济无法承受靶向药物的患者，可选用氟维司群联合芳香化酶抑制剂、氟维司群或芳香化酶抑制剂。
在HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗中，对于既往未接受CDK4/6抑制剂的患者，建议使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群/芳香化酶抑制剂，对于既往未接受氟维司群治疗的患者，可选择氟维司群及PI3K抑制剂+氟维司群或者ATK抑制剂+氟维司群的治疗方案。
大胆探索，精准识别，为耐药后的治疗策略制定打好基础
滕月娥教授：乳腺癌患者中有约2/3的患者为HR阳性，但HR阳性晚期乳腺癌患者最终都难逃内分泌治疗耐药的结局，临床实践中如何克服乳腺癌患者耐药仍是内分泌治疗领域的主要挑战。另外，NGS尤其是高通量ctDNA检测，能够反映患者基线时的基因突变情况，有助于识别耐药原因并辅助医生制定下一步治疗策略。
PADA1研究提示，高ESR1突变风险患者（如既往接受AI辅助内分泌治疗患者ESR1突变率为7.1%）可考虑在接受AI联合哌柏西利一线治疗前筛查ESR1突变情况；基线ESR1突变状态可作为AI联合哌柏西利治疗疗效的预后指标，但同时1周期的联合治疗后可清除这一突变，以上两点均提示尽管存在ESR1突变，AI联合哌柏西利治疗仍有一定的疗效。新型口服选择性雌激素受体下调剂有望改善ESR1突变患者的预后。
除此之外，目前研究发现，激素受体状态可能与CDK4/6抑制剂的疗效密切相关。其次，有临床前研究结果显示，Cyclin E-CDK2在促进细胞从G1期进入S期的过程中也发挥了重要作用。CDK4/6抑制剂通过抑制Rb磷酸化发挥抗肿瘤作用。因此，Rb基因缺失可能会引起CDK4/6抑制剂耐药。作为细胞增殖的标志物，动态监测Ki67水平也可作为判断CDK4/6抑制剂疗效的指标，有效抑制或降低Ki67表达被认为与CDK4/6抑制剂较好的治疗反应相关。
多项研究验证，临床经验丰富，CDK4/6抑制剂纳入医保将惠及更多患者
滕月娥教授：历经两年，哌柏西利上市带来我国乳腺癌诊疗与临床实践的全新改变。作为第一个研发并投入使用的CDK4/6抑制剂，哌柏西利已经进入我国乳腺癌临床诊疗实践两年的时间。在这期间从指南更新到临床实践都表现出较为显著的改变。
首先，在2020版CSCO乳腺癌诊疗指南更新当中，已经将芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂与氟维司群联合CDK4/6抑制剂作为绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的I级推荐。
其次在临床实践当中，对于HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者，无论是否存在内脏转移，也在既往AI或氟维司群单药内分泌治疗的基础之上，加上了更为强效的CDK4/6抑制剂这类药物，从而形成“AI+”或“氟维司群+”这样的“内分泌+”的治疗模式，有效提高患者内分泌治疗疗效。
同时，在哌柏西利进入我国乳腺癌临床实践的这两年当中，我国乳腺癌领域医生们也积累了较多药物使用经验，对用药有了较为深刻的体会。总体上，哌柏西利在临床应用是比较安全的，其主要抑制细胞周期G1向S期的转化，除了抑制肿瘤细胞的增殖，也将对增殖分化较快的白细胞、中性粒细胞产生影响，使之水平出现一定程度的降低。因而，在临床用药的第1、2周期中，除了用药第一天需要进行血常规检测，还需要在治疗第15天继续监测血常规结果。通常CDK4/6抑制剂的血液学毒副反应一般出现在治疗的前两个周期，在后续治疗周期中不良影响逐渐降低，为此后续治疗周期如果不出现3级及以上血液学相关毒副反应，就不推荐在治疗过程中再进行常规的血细胞分析的监测，只需在每个治疗周期开始时第1天及有临床指征时检测全血细胞计数。
金锋教授：在全球范围，乳腺癌发病率同样位于女性恶性肿瘤首位。我国乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，在较为发达的地区，乳腺癌发病率已达（50~70）/10万人口，接近发达国家水平。我国乳腺癌患者40%为绝经后妇女，70%为激素受体阳性。即使乳腺癌被早期发现并诊断，仍有30%~40%的早期乳腺癌患者会出现局部复发或远处转移。晚期乳腺癌目前仍无法治愈，治疗目标以缓解症状、延长患者的生存时间和提高生存质量为主。
CDK4/6抑制剂哌柏西利有多项RCT研究证实，与单用内分泌治疗相比，可以显著改善患者PFS，在PALOMA-2这项III期研究在扩大的人群中证实了PALOMA-1研究的数据，联合治疗组能够显著将PFS从14.5个月提高到24.8个月，风险比为0.58，P＜0.000001，而在PALOMA-3这项III期研究则针对于既往内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者的二线治疗，与安慰剂组患者相比，氟维司群联合哌柏西利组患者的中位PFS得到显著延长，为11.2个月和4.6个月，风险比为0.497，P＜0.000001。自2015年2月美国FDA批准CDK4/6抑制剂哌柏西利用于HR+/HER2阴性-晚期乳腺癌一线治疗后，全球大约有25万患者应用该药进行治疗，2019年ESMO报告了四项哌柏西利的真实世界研究，进一步夯实了在HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗中CDK4/6抑制剂哌柏西利的循证证据基础。这四项真实世界研究进一步证实了随机对照研究中哌柏西利的疗效，哌柏西利联合芳香化酶抑制剂能达到大约2年的无进展生存，而单药芳香化酶抑制剂大约只有1年。在剂量方面，真实世界研究中超过90%的患者起始剂量为125mg，确实有少部分患者起始剂量为100mg，但是比例极低，且真实世界中剂量减少、治疗中断比例低于随机对照研究的剂量调整、治疗中断比例；RCT研究中老年患者应用哌柏西利的数据比较少，但在真实世界研究中70岁以上患者使用哌柏西利的疗效与≤70岁的患者没有太大差别。
基于越来越多的研究结果，对于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者，与单纯内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂+内分泌一线治疗可能会带来更好的生存获益，而2020 CSCO BC诊疗指南也因此I级推荐绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线使用CDK4/6抑制剂+内分泌治疗。若CDK4/6抑制剂哌柏西利进入国家医保目录，患者经济负担将显著降低，预示着更多晚期乳腺癌患者将有机会获得更为有效的、更为规范的治疗，对于延长晚期乳腺癌患者的生存期和生活质量的改善具有重要意义。
仅供医学专业人士阅读参考
排版编辑：Grace
苏公网安备32059002004080号
