胃肠间质瘤（GIST）虽然是一类相对罕见的肿瘤，但却是实体瘤靶向治疗领域的先行者。近年来随着研究深入，发现携带PDGFRA外显子18突变，尤其是D842V突变的患者，对所有线数药物治疗都不敏感。基于对这类突变激酶构型的分析，研究者开发了强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA突变抑制剂阿泊替尼，不同于既往TKI类药物，阿泊替尼对KIT D816V和PDGFRA D842V突变激酶具有强效抑制能力，Ⅰ期NAVIGATOR研究结果证实了其卓越的疗效，在D842V突变患者中，其高客观缓解率（ORR）令人振奋。期待未来阿泊替尼继续披荆斩棘，在与GIST的抗争中取得更多进展。
郑州大学第一附属医院原外科医学部副主任，普通外科主任，肠胃外科主任
中华医学会肠内肠外营养学会河南分会主任委员
中国医师协会肛肠医师分会常委及肿瘤学组副主任委员
中国抗癌协会河南分会大肠癌专业委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会常委
中国抗癌协会河南分会胃癌专业委员会副主任委员
中华医学会郑州分会外科专业委员会主任委员
河南外科医师协会副主任委员
针对既往靶向治疗无效的D842V突变，阿泊替尼带来一线生机
阿泊替尼Ⅰ期NAVIGATOR研究问鼎《柳叶刀•肿瘤》
随着对GIST患者基因组学的分析，晚期GIST治疗日趋精准。研究发现，PDGFRA 18外显子突变的GIST患者，对现有线数的药物都不敏感，特别是D842V突变的患者，有效率几乎为零。在NAVIGATOR 研究中，阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变患者治疗中体现了良好疗效与安全性。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道的数据显示[1]，PDGFRA外显子18突变患者的ORR达到了86%，一线治疗的ORR达到100%。2020年7月，NAVIGATOR研究结果在国际学术期刊《柳叶刀•肿瘤》发布[2]，阿泊替尼用于PDGFRA D842V突变型晚期GIST患者ORR达到88%，其中9%的患者达到完全缓解（CR）。此外，D842V突变的患者，接受阿泊替尼治疗还显示出持久的临床获益：12个月持续缓解率为70%，12个月无进展生存（PFS）率为81%，24个月总生存（OS）率为 81%，且阿泊替尼总体耐受性良好。
表1.阿泊替尼治疗D842V突变GIST患者疗效（《柳叶刀•肿瘤》发布数据）
在总体人群中，阿泊替尼也显示出其疗效优势，用于晚期GIST患者四线治疗的ORR高达22%[1]。另一项Ⅲ期VOYAGER研究显示[3]，阿泊替尼四线治疗的ORR高达17%，而既往舒尼替尼二线、瑞戈非尼三线的ORR仅为7%和5%。
2020 ESMO更新阿泊替尼治疗D842V突变GIST疗效，数据亮眼
在NAVIGATOR Ⅰ期研究的剂量爬坡和剂量扩展队列中，共入组了56例PDGFRA D842V突变患者，分别接受阿泊替尼＜300mg、300mg、400mg治疗[4]。所有剂量组患者汇总分析显示，阿泊替尼的ORR达到91%；不同剂量组的ORR相似；其中接受300mg起始剂量的患者，ORR达到96%。单独分析5例既往未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，接受阿泊替尼300/400mg治疗，2例取得CR，3例取得部分缓解（PR）。与此同时，治疗有效的患者可以取得长期的疾病控制，接受300/400mg治疗的患者，中位缓解持续时间（DOR）达到22个月，中位PFS达到24个月，中位OS尚未达到；36个月的PFS率和OS率分别为34%和71%。安全性分析显示，阿泊替尼300mg/400mg用于D842V突变患者的安全性与NAVIGATOR研究总体人群的安全性相似。
图1. 阿泊替尼治疗D842V突变GIST患者疗效（2020 ESMO大会更新数据）
总体而言，阿泊替尼填补了PDGFRA 18外显子突变，尤其是D842V突变患者无药可用的空白。对于该类突变患者而言，阿泊替尼可用于全线治疗。与此同时，阿泊替尼也为晚期GIST患者后线治疗带来新希望，高缓解率可以为晚期患者带来再次手术的机会。
阿泊替尼卓越疗效的背后，离不开独特作用机制支撑
阿泊替尼是一种口服的、强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA活化环突变体抑制剂，其对KIT D816V和PDGFRA D842V激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼[5]。其作用机制上的优势，主要体现在以下两个方面：
阿泊替尼有效结合激酶活性构象，可以克服伊马替尼耐药[5]
针对GIST的TKI主要包括Ⅰ型和Ⅱ型两类[6]。Ⅱ型TKI与激酶非活性构象结合，包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼，非活性构象的激酶对伊马替尼耐药后，构象平衡向活性构象转移，导致与Ⅱ型TKI抑制剂无法结合或结合不牢。而阿泊替尼，主要与激酶活性构象结合的Ⅰ型TKI抑制剂，可以有效解决伊马替尼耐药后的治疗问题。
阿泊替尼是一种强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA突变抑制剂[5]
临床前研究证实，阿泊替尼对KIT D816V和PDGFRA D842V 激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼[5-7]。此外，阿泊替尼还可以有效抑制KIT和PDGFRA的自磷酸化：可以抑制KIT驱动的细胞系的下游信号传导，并在KIT驱动的疾病模型中显示出抗肿瘤活性[5,7-9]。
显著作用优势，将驱动阿泊替尼大步向前
D842V突变患者新辅助/辅助治疗领域再探索
临床前研究证实了阿泊替尼对D842V突变的PDGFRA蛋白ATP结合区结合能力非常强，其在不可手术或转移性的PDGFRA D842V突变GIST患者的全线治疗上均显示出明确疗效。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）[10]、中国临床肿瘤学会（CSCO）[11]等国内外指南也做了非常明确的推荐，将阿泊替尼作为这类患者的首选。鉴于阿泊替尼如此高的ORR，我们期待阿泊替尼可以在PDGFRA D842V突变的患者中开展一些辅助或者新辅助的研究，以期为这类患者带来更大、更多的生存获益。
克服伊马替尼治疗后继发耐药患者，提供后线治疗新选择
KIT突变的GIST患者，接受一线伊马替尼治疗后，大多数患者会发生继发耐药，继发耐药最主要的原因就是出现继发突变，比如KIT 11外显子突变基础上继发为KIT 17/18外显子突变；KIT外显子11突变GIST的激酶蛋白构象以非活性构象为主，而作为活化环突变的KIT 17/18外显子突变使构象平衡向活性状态转移 [7,12]，同为Ⅱ型TKI的舒尼替尼和瑞戈非尼治疗伊马替尼耐药后的患者，疗效有限。作为Ⅰ型TKI的阿泊替尼能够克服Ⅱ型TKI的不足，与活性构象有效结合，克服耐药。阿泊替尼具有比较明确的作用靶点，希望阿泊替尼能在其优势靶点如KIT基因17/18外显子突变患者中开展更多研究探索，找寻更多精准治疗的数据。
[1] Heinrich M, Jones R L, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). 2019 ASCO, abstract 11022.
[2]Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial[J]. Lancet Oncol, 2020,21(7):935-946.
[3]Http://clinicalTrials.gov. Accessed August 27, 2018.
[4]Robin LJ，Cesar S，Margaret VM，et al. Long-term efficacy, tolerability and overall survival in patients with unresectable or metastatic PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumor treated with avapritinib: NAVIGATOR phase 1 trial update. 2020 ESMO, presentation ID 1621MO.
[5]Evans EK, Gardino AK, Kim JL, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations[J]. Sci Transl Med, 2017;9(414):eaao1690.
[6]Gajiwala KS, Wu JC, Christensen J, et al. KIT kinase mutants show unique mechanisms of drug resistance to imatinib and sunitinib in gastrointestinal stromal tumor patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 3;106(5):1542-7.
[7]Dhillon S. Avapritinib: First Approval. Drugs. 2020 Mar;80(4):433-439.
[8] Gebreyohannes YK, Wozniak A, Zhai ME, et al. Robust activity of avapritinib, potent and highly selective inhibitor of mutated KIT, in patient-derived xenograft models of gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res. 2019;25(2):609-18.
[9] Weisberg E, Meng C, Case AE, et al. Comparison of effects of midostaurin, crenolanib, quizartinib, gilteritinib, sorafenib and BLU-285 on oncogenic mutants of KIT, CBL and FLT3 in haematological malignancies. Br J Haematol. 2019;187(4):488–501.
[10] NCCN临床实践指南：软组织肉瘤（2020.V2）.
[11] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南, 2020版.
[12] Alexandra K. Gardino, Erica K. Evans, Joseph L. Kim, et al. Targeting kinases with precision. MOLECULAR & CELLULAR ONCOLOGY,2018,VOL.5,NO.3,e1435183 (3 pages).
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