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沈毅弘教授：ALK TKI耐药机制存在差异，一线应用第一代药物后续治疗选择更加丰富

2020年10月26日

来源：肿瘤资讯

间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排在肺癌中的发生率较低，但ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后能够取得非常好的生存获益，因此ALK重排也被称为“钻石突变”。随着药物研发和临床试验的迅速发展，在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗上，可选择的药物越来越多，药物耐药机制是治疗方案选择时需要考量的因素之一。【肿瘤资讯】近期有幸邀请到浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科的沈毅弘教授，从ALK TKI耐药机制层面探讨治疗策略的优化。

沈毅弘教授

医学博士，主任医师

浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任

中华医学会变态反应学分会委员

中国医师协会变态反应医师分会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）转化医学委员会委员

中国医药教育协会胸部肿瘤委员会常委

浙江省医学会呼吸病分会副主委

浙江省医师协会呼吸医师分会副会长

浙江省中西医结合学会呼吸病分会副主委

浙江省医学会变态反应学分会前任主委

浙江省医学会呼吸分会精准诊疗学组组长、肺癌学组副组长

我国ALK阳性NSCLC患者基数不小，且多为年轻不吸烟患者

沈毅弘教授：肺癌的治疗已经进入精准靶向治疗时代。所谓靶向治疗，首先要发现存在的驱动基因，同时针对特定的驱动基因使用相对应的靶向药物。目前NSCLC已知的驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF、MET和KRAS等，而且大部分通路也已有相对较为成熟的药物。中国医生最为熟知的3个靶点包括EGFR突变、ALK重排和ROS1重排。EGFR基因的突变频率在我国和东亚肺腺癌人群中接近50%，靶向EGFR突变治疗拉开了中国肺癌精准治疗的序幕。相比EGFR突变，ALK重排的比例仅5%～8%，浙江大学医学院附属第一医院单中心的数据显示ALK重排发生比例为8%。尽管发生率低，但由于我国肺癌发病基数非常大，国家癌症中心公布的数据显示，2015年我国新发肺癌病例约为78.7万例，接近80万例。假设以80万例的总人数及6%的ALK重排比例来计算，意味着将近5万的肺癌新发患者携带ALK重排。因此，中国ALK阳性NSCLC的绝对人数并不少。

另一方面，ALK阳性NSCLC患者往往比较年轻且不吸烟。年轻意味着患者很可能是家庭支柱，如果生病而丧失工作能力会对整个家庭产生巨大的影响，对整个社会经济也带来巨大的负担。如果这类患者能得到有效的治疗而尽可能回归正常的工作和生活状态，充分履行其家庭角色与责任，将为社会经济减轻很大的压力。在克唑替尼问世前，回顾性分析显示，ALK阳性NSCLC患者在既往化疗时代的疾病进展非常快，中位总生存期非常短，而克唑替尼问世后，ALK阳性NSCLC人群得到了很好的治疗和管理，患者的生存期得到了极大的改善。

药物疗效、安全性和经济支出是ALK阳性晚期NSCLC一线治疗决策的重要考量因素

沈毅弘教授：针对ALK通路的药物研发速度非常快，当前除第一代药物克唑替尼外，还有第二代的塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼（Brigatinib），以及第三代的劳拉替尼（Lorlatinib）。此外还有第四代的药物正在研发中。对于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，临床上的众多选择应该如何考虑？其实还是要根据更多因素进行综合考量，为患者制定合理化的全程管理方案。当然站在不同角度，我们有不同的考量方向，因此得出的结论肯定也是不一样的。

就我个人而言，主要是基于以下方面的考量：首先是药物的疗效，这是药物的立足之本，包括治疗的有效率、无进展生存期等，当然更为重要的是药物能否带来总生存期的延长。第二个考量因素是治疗相关的不良反应，因为即使药物有效，但如果给患者带来了严重的不良反应，会极大地影响患者的生活质量。第三个考量因素是患者的经济支出，虽然我国目前已成为全球第二大经济体，但政府工作报告明确指出我国仍有6亿人民的月均收入低于1000元，而且我国地域广阔，东西部经济发展差距很大。因此，患者的支付能力是重要考量因素。除了患者经济支出外，随着大量靶向药物纳入医保，我们还要考量国家财政对这类药物的支撑能力。综合考虑上述因素，我认为克唑替尼是非常优秀的ALK TKI。

第二代ALK TKI的耐药机制相对更为复杂，后续治疗更加困难

沈毅弘教授：第一代和第二代ALK TKI之间的耐药机制存在一定的差异。总体来说，第一代ALK TKI的耐药更多是因为药物本身的结构使其在肿瘤组织里的分布不太均匀，尤其是不能很好地透过血脑屏障，颅内的药物浓度偏低，使得患者出现颅内进展而导致治疗失败。从耐药的分子机制来看，第一代ALK TKI的常见耐药突变以G1269A/F1174X/L1196M等突变为主，第二代ALK TKI对这些突变都能有效的覆盖。而第二代ALK TKI耐药后，以G1202R突变为主，目前较为有效的药物仅有第三代的劳拉替尼，这意味着应用第二代ALK TKI后一旦出现耐药则后续的治疗选择非常少。另外，第二代ALK TKI还可能产生脱靶耐药，即肿瘤的生长不再依赖于ALK通路而是其他通路，其中MET扩增是较为常见的现象。因此，与第一代药物相比，第二代ALK TKI的耐药机制更为复杂，后续的治疗也更加困难。

一线优先使用第一代ALK TKI更有利于后续治疗策略的优化

沈毅弘教授：如前所述，我们制定治疗策略时不仅要考虑药物的疗效、不良反应、经济支出，还要考虑治疗失败后的后续治疗措施是否可及。在优化治疗策略时，要更多地考虑出现获得性耐药之后的治疗选择。例如，第一代ALK TKI耐药后可以序贯后代ALK TKI，后续可选择的ALK TKI很多。而针对颅内浓度不足造成的颅内进展可以通过颅内局部放疗而得以克服，因此，第一代ALK TKI耐药后的治疗手段较为丰富，临床实践的经验也较多。

而第二代ALK TKI一线治疗耐药后出现的G1202R突变使得肿瘤患者对第一代和其他第二代药物都产生耐药性，此时只能选择第三代的劳拉替尼。然而劳拉替尼在国内尚未上市，临床使用受到了极大的限制。因此，基于ALK TKI耐药机制的角度，先选用第一代ALK TKI，耐药后根据耐药机制选择合适的后续治疗方案，这可能是基于国内目前药物可及性情况更好的治疗方案。

仅供医学专业人士阅读参考

责任编辑：Zack
排版编辑：Grace