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新见2020 |吕志栋教授：PARSIFAL：哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗ER +/HER2-内分泌敏感的转移性乳腺癌患者的一项随机、对照、多中心Ⅱ期临床研究

2020年10月26日

作者：青岛大学附属医院吕志栋教授

CDK4/6抑制剂能够有效抑制CDK4/6-CyclinD信号通路，从而抑制激素受体阳性乳腺癌细胞的增殖生长。CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合成为了国内外指南和共识推荐的晚期乳腺癌标准治疗方案，然而CDK4/6抑制剂与何种内分泌治疗药物联合能够达到最佳疗效，一直是临床探讨的热点话题。2020年ASCO会议Llombart-Cussac教授口头报告的PARSIFAL研究对比了哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗的疗效，对谁是CDK4/6抑制剂的最佳搭档进行了头对头的探索分析，为临床治疗决策提供了新的依据。

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2020新见再次启航，第十期文献解读由青岛大学附属医院的吕志栋教授带来：PARSIFAL：哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗ER +/HER2-内分泌敏感的转移性乳腺癌患者的一项随机、对照、多中心Ⅱ期临床研究。

吕志栋教授解读PARSIFAL研究

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吕志栋教授

青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心副主任医师、医学博士

山东省齐鲁卫生与健康杰出青年人才

中华医学会肿瘤学分会乳腺青年学组委员

山东省研究型医院协会乳腺癌专业委员会委员

山东省医药教育协会乳腺癌专业委员会委员

研究设计

研究选择既往在晚期阶段未接受过治疗且内分泌治疗敏感的乳腺癌患者，随机分配接受哌柏西利（口服125 mg/d/3周，休息1周）联合氟维司群 500 mg/d（I.M Days 1，14，29天，然后每28天）或哌柏西利联合来曲唑（口服2.5 mg/d）。分层因素包括内脏转移以及疾病类型。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和安全性等。

结果

PARSIFAL研究共入组了486例既往在晚期阶段未接受过治疗且内分泌治疗敏感的患者，随机1:1分配接受哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗。两组患者的基线特征均衡，患者的中位年龄为62岁，56.6%的患者为ECOG 0分，40.7%的患者为原发转移性疾病，48%的患者合并内脏转移，47.9%的患者合并≥3个器官转移。入组人群的基线特征如下：

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该研究共观察到256个PFS事件。中位随访32个月后，哌柏西利联合氟维司群组或来曲唑组的中位PFS分别为27.9个月 vs 32.8个月（HR=1.1， 95% CI：0.9 - 1.5，P= 0.321）。

屏幕快照 2020-10-23 下午2.58.59.png 单独分析合并或未合并内脏转移的患者，也未观察到两组的显著差异，HR分别为1.3和0.97；原发或复发转移性患者中，两组的HR分别为1.1和1.1。

进一步分析发现两组的OS率分别为67.6% vs 67.5%。此外两组的ORR或CBR也无显著差异。安全性分析显示，≥3级的AE发生率相当，最常见的AE为中性粒细胞减少和白细胞减少。未报告治疗相关死亡。

结论

一线内分泌敏感晚期乳腺癌，氟维司群联合哌柏西利PFS未优于来曲唑联合哌柏西利，总生存无区别，PARSIFAL研究不能确定两种内分泌药物联合哌柏西利的优效性。

讨论

FIRST研究提示氟维司群vs AI患者的TTP分别为23.4个月vs 13.1个月（HR=0.66，95%CI: 0.47-0.92），OS为54.1个月vs 48.4个月（HR=0.70，95%CI: 0.50-0.98）。FALCON研究进一步证明氟维司群vs AI的优效性，mPFS为16.6m vs 13.8m（HR=0.797，95%CI: 0.637-0.999，P=0.0486）。因此单药氟维司群较AI可以显著改善晚期激素受体阳性乳腺癌患者生存。

PALOMA-2研究显示Palbociclib+来曲唑组mPFS为24.8月，单纯来曲唑组mPFS为14.5月(HR=0.58，95%CI: 0.46-0.72)。MONARCH-3研究提示abemaciclib+非甾体AI组mPFS为28.1个月，而AI组仅为14.7个月（HR=0.54，95%CI: 0.41-0.72）。MONALEESA-2研究显示Ribociclib+来曲唑vs来曲唑，mPFS为25.3个月vs16.0个月(HR=0.56，95%CI: 0.43-0.72)。由此可见，CDK4/6抑制剂+AI可以明显延缓疾病进展，给患者带来获益。而对于CDK4/6抑制剂+氟维司群，MONALEESA-3证实Ribociclib+氟维司群vs氟维司群一线治疗mPFS为33.6个月vs19.2个月(HR=0.546，95%CI: 0.415-0.718)。此外MONARCH 2研究在耐药人群取得相似的获益，Abemaciclib+氟维司群vs氟维司群显著改善患者预后，mPFS 16.9个月vs 9.3个月（HR=0.536，95%CI: 0.445~0.645），mOS分别为46.7 vs 37.3个月（HR=0.757，95%CI: 0.606~0.945）。CDK4/6抑制剂+氟维司群可以延长患者疾病进展时间和生存时间。

FIRST和FALCON研究证实了氟维司群较AI更优的疗效，氟维司群成为了指南和共识推荐的优选的内分泌单药，如果氟维司群加CDK4/6抑制剂“强强联合”会不会给患者带来更多的获益呢？PARSIFAL研究进行了头对头的对比分析，为临床治疗决策提供了新的依据。

PARSIFAL研究是一项随机、多中心、开放性Ⅱ期临床试验，旨在评价Palbociclib联合氟维司群或来曲唑在内分泌敏感的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。通过中位随访32个月显示，哌柏西利+氟维司群vs 哌柏西利+来曲唑mPFS分别为27.9月vs 32.8月（HR=1.1，95%CI：0.9-1.5，P=0.321）。3年OS率分别为79.4% vs 77.1%（HR=1，95%CI：0.68-1.48，P=0.986），ORR分别为46.5% vs 50.2%，CBR分别是70.8% vs 69.1%。根据预先分层分析，内脏受累亚组中无统计学差异（HR=1.3和HR=0.97，P=0.275）；在“denovo”或复发转移性疾病两组中患者同样无统计学差异（HR=1.1和HR=1.1，P=0.979）。且两组≥3级不良事件相似，无治疗相关的死亡报道。氟维司群组常见不良事件依次为中性粒细胞减少、无力、腹泻、关节痛、乏力、白细胞减少、脱发、贫血、血小板减少；来曲唑组常见不良事件依次为中性粒细胞减少、无力、关节痛、贫血、乏力、白细胞减少、脱发、腹泻、血小板减少。3-4级不良事件的发生率氟维司群组为80.9%（195例）；来曲唑组为78.5%（190例）。

PARSIFAL研究是第一个头对头对比氟维司群联合CDK4/6抑制剂和来曲唑联合CDK4/6抑制剂的研究。PARSIFAL研究未达到CDK4/6抑制剂+氟维司群对比CDK4/6抑制剂+AI优效的研究终点。因此，对于内分泌敏感晚期乳腺癌患者，氟维司群与AI类药物均是CDK4/6抑制剂的优选搭档；而根据既往MONARCH 2等研究，对既往内分泌耐药的患者，氟维司群联合CDK4/6抑制剂有PFS和OS获益，为临床治疗决策提供新的依据。

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