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【JCO】KEYNOTE-181研究：帕博利珠单抗二线治疗显著延长晚期食管癌患者OS

2020年10月15日

编译：刘煜

来源：肿瘤资讯

食管癌发病率高，亚洲地区更为多见，晚期食管癌治疗手段有限，预后较差，一线方案进展后的治疗更是举步维艰，以PD-1单抗为代表的免疫治疗为晚期食管癌的治疗开启了新方向。近日，Journal of Clinical Oncology杂志发表了一项国际多中心随机对照III期临床研究KEYNOTE-181的最终数据，其结果表明相较于化疗，PD-1抑制剂帕博利珠单抗能改善一线治疗失败的晚期食管癌患者的OS，尤其在PD-L1表达阳性（CPS≥10）的亚洲鳞癌患者中，该治疗具有更大的临床获益。KEYNOTE-181研究为推动免疫治疗成为晚期食管癌二线方案提供了有力支持。

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研究背景

食管癌是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，我国的食管癌发病率更是高居世界首位。无法手术的局部晚期或者转移性食管癌，由于欠缺治疗手段且治疗敏感性欠佳，预后普遍很差，5年生存率低于5%。目前，晚期食管癌的治疗依然以化疗为主。根据NCCN指南推荐，晚期食管癌一线标准治疗为氟尿嘧啶联合铂类方案，但是在一线耐药进展后的二线治疗依然面临困境。目前临床常用的二线治疗以紫杉醇类和伊立替康为主要方案，疗效不尽人意，针对靶向治疗之类的其他方案的探索也大多石沉大海。目前仅有曲妥珠单抗和雷莫芦单抗获批用于HER2+的晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤，晚期食管癌的治疗亟需更多的治疗策略改善患者生存预后。

免疫治疗虽然是肿瘤治疗领域的后起之秀，自诞生起就备受学界瞩目，并在黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤的临床研究与治疗中大放异彩。以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂药物，因其独特的作用机制与较少的不良反应，为晚期食管癌的治疗带来曙光。目前，帕博利珠单抗已经被FDA批准单药或者联合化疗用于不可切除晚期黑色素瘤、晚期头颈部鳞癌、晚期胃癌等适应症。KEYNOTE-181研究旨在比较帕博利珠单药和化疗分别作为二线治疗在晚期食管癌中的效果，探索免疫方案应用于晚期食管癌二线治疗的可能性。

研究方法

KEYNOTE-181研究是一项国际性多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究。研究共纳入628例局部晚期或转移性食管癌患者，其中鳞癌401例，PD-L1阳性（CPS评分≥10）的患者222例，所有患者均接受过一线治疗后出现进展，所有患者按1:1的比例随机分配到帕博利珠单抗组（n=314，给药剂量200 mg，3周一疗程连续治疗2年）或化疗组（n=314，紫杉醇、多西他赛或伊立替康单药治疗）。研究的主要终点为PD-L1阳性（CPS≥10）患者、鳞癌患者和总体组群的总生存时间（OS），次要终点为无疾病进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）和安全性。值得一提是，该研究还对病理类型（鳞/腺癌）和地区（亚洲/其他地区）因素等进行了分层分析。

研究结果

帕博利珠单抗延长OS，PD-L1阳性（CPS≥10）亚组生存获益更明显

在PD-L1阳性(CPS≥10)患者中，帕博利珠单抗组生存获益显著优于化疗组(中位OS： 9.3个月vs. 6.7 个月；1年OS率：43% vs. 20.4%)，差异具有统计学意义。鳞癌患者中帕博利珠单抗组中位OS为8.2个月，而化疗组仅为7.1个月，差异未能达到统计学意义。总体人群帕博利珠单抗组和化疗组中位OS均为7.1个月，数据最终更新后中位OS无变化，HR值从0.89降为0.85，1年生存率两组分别为 32.4% 和 24.2%，帕博利珠单抗显示出可能有临床获益的趋势（图1）。分层分析显示，经过最后的数据更新和延长4个月的随访，OS获益最显著的是PD-L1阳性（CPS≥10）的亚洲鳞癌患者（图2）。

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图1 不同组群患者的OS数据

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图2 患者OS分层分析

PD-L1阳性（CPS≥10）患者帕博利珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为2.6个月和3个月，1年PFS率两组分别为20.8%和6.7%；鳞癌患者组群帕博利珠单抗和化疗组的中位PFS分别为2.2个月和3.1个月；患者总体组群帕博利珠单抗和化疗组的中位PFS分别为2.1个月和3.4个月（图3）。

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图3 不同组群患者的PFS数据

在肿瘤缓解方面，PD-L1阳性（CPS≥10）患者帕博利珠单抗和化疗组的中位ORR分别为21.5%和6.1%，两组的中位缓解持续时间分别为9.3个月和7.7个月。进一步分析发现在PD-L1（CPS≥10）的组群中，药物反应和病理类型没有必然关系。鳞癌患者组帕博利珠单抗和化疗组的中位ORR分别为16.7%和7.4%；总体帕博利珠单抗组和化疗组的中位ORR分别为13.1%和6.7%。

安全性较好，不良反应发生率和三级以上不良事件较化疗更少

帕博利珠单抗组和化疗组分别有64%和86%的患者发生治疗相关不良反应。化疗组出现了更多乏力、腹泻和血液细胞毒性等不良反应。三级以上不良反应事件在帕博利珠单抗组中的发生率明显低于化疗组（18% vs. 40.9%），但帕博利珠单抗组出现免疫相关反应和输液反应的比例高于化疗组（23.2% vs. 7.4%）。

讨论

晚期食管癌在一线标准化疗方案进展后面临二线治疗敏感性差和生存时间短的困境。免疫治疗作为晚期食管癌颇具潜力的治疗方案选择一直备受关注，早就2014年就有KEYNOTE-028 IB期临床试验启动了帕博利珠单抗用于PD-L1阳性、一线方案治疗进展后的晚期食管癌/食管胃结合部癌的研究，结果达到了30%的总体ORR，15个月的中位缓解持续时间，7个月的OS以及1.8个月PFS。KEYNOTE-180 II期临床研究则纳入了既往多线（三线及以上）治疗进展的晚期食管癌/食管胃结合部癌患者，予以帕博利珠单抗单药治疗，总体ORR率为10%（PD-L1表达阳性患者ORR为14%），中位PFS和OS分别为2个月和5.8个月，能在多线治疗失败后的晚期患者取得这样的成绩实属不易。

基于上述两个研究中帕博利珠单抗显示出的治疗潜力，III期临床研究KEYNOTE-181应运而生。该研究所揭晓的数据显示，作为晚期食管癌二线治疗方案，帕博利珠单抗单药相较于化疗能改善食管癌患者OS这一至关重要的指标，对于PD-L1阳性患者能提高一倍的1年生存率，尤其对于PD-L1阳性鳞癌患者，中位OS可达10.3个月。此外，分层分析可以看出亚洲人群更能从中获益，我国食管癌以鳞癌更为多见，根据此项研究结果帕博利珠单抗对于国内的晚期食管癌二线治疗可能更具价值。除了改善OS，帕博利珠单抗相较于化疗还能提高2倍的1年PFS率，提高近2倍的ORR，但却具有更少的不良反应发生率，这些结果表明对于晚期食管癌二线治疗，帕博利珠单抗是超越传统化疗的更优之选。基于KEYNOTE-181研究的亮眼数据，美国FDA于2019年7月批准帕博利珠单抗用于PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 10) 的局部晚期或者转移性食管鳞癌的二线治疗，我国国家药品监督管理局也于今年6月批准了帕博利珠单抗这一适应症。

尽管帕博利珠单抗获批二线方案为晚期食管癌治疗开启了免疫新时代，但仍有许多问题值得深入探索，比如如何进一步提高免疫治疗疗效，如何联合现有治疗手段譬如化疗、靶向治疗等以实现更加有效的综合治疗方案，以及如何使用肿瘤突变负荷（TMB）甚至循环肿瘤DNA（ctDNA）等个体化检测手段更加准确识别免疫治疗获益群体进而实现精准治疗等等。另外，免疫治疗是否能再往前推至一线单药或者联合化疗，让食管癌患者获得更大的生存获益，同样是值得作出尝试的。目前已有更多针对食管癌免疫治疗的临床研究正在开展之中，这些困扰临床医师多年的问题终将得到答案，让我们拭目以待。

参考文献

[1] 郑荣寿，孙可欣，张思维，等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析; [J] 中华肿瘤杂志，2019

[2] National Comprehensive Cancer Network. esophageal and esophagogastric junction cancers (Version 1.2020)

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[4] Shah MA, et al: Efficacy and safety of pembrolizumab for heavily pretreated patients with advanced, metastatic adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus: The phase 2 keynote-180 study; [J] JAMA Oncol , 2019

[5] https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20200619084301409.html（国家药品监督管理局）

[6] Takashi Kojima, et al: Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer; [J] Journal of Clinical Oncology, 2020

责任编辑：Yoana
排版编辑：Yoana