局部晚期直肠癌的治疗已进入肿瘤学效果和功能并重的年代，新辅助治疗模式越来越受关注。由复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授、章真教授、朱骥教授牵头的全国多中心Ⅲ期CinClare研究，根据UGT1A1基因型指导新辅助放化疗中与卡培他滨联用的伊立替康的剂量，在提高病理完全缓解率（pCR）的同时有效控制了联合方案的毒性，自2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上报告结果时便引起业界关注，并正在改变着直肠癌的新辅助临床实践。近期，这一研究已被肿瘤学顶级期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology；JCO）接收，不日将在线全文发表最终结果。【肿瘤资讯】特别邀请到朱骥教授，讲述CinClare研究背后的故事。
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗科副主任
CSCO生物统计专家委员会副主任委员
CSCO青年专家委员会常委
CACA大肠癌专业委员会放疗学组副组长、青委会委员
中国外科医师协会MDT专委会青委会副主任委员
中华医学会临床流行病分会循证医学学组委员
中国中西医结合学会普外专委会直肠癌防治专家委员会常委
上海市抗癌协会放射治疗专委会秘书长/青委会副主任委员
上海市医学会放射治疗专委会青委会副主任委员
上海市医学会临床流行病分会委员
CinClare研究自2019 ASCO报告结果以来就引起业界的广泛关注，当初设计这个研究时是想解决哪些临床问题？
朱骥教授： CinClare研究是针对局部进展期直肠癌新辅助治疗模式所做的研究探索。自2004年《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medcine) 发表了德国的AIO-94研究，就奠定了氟尿嘧啶单药联合长程放疗作为直肠癌新辅助同步放化疗的标准。但这一治疗模式的不足非常明确，其病理完全缓解(pCR)率的提高（10%~15%）并不理想。而自直肠癌的治疗采用全直肠系膜切除术(TME)手术方式后，肿瘤的局部复发率虽然有改善，但约1/3的患者会发生远处转移，这成为TME模式最主要的失败原因。那么，在新辅助治疗阶段行高强度的化疗，比如同步放化疗中，在单药基础上再联合第二个化疗药物能否提高pCR率，同时降低远处转移发生率？这就是我们在设计CinClare研究时思考的问题。
对于联合的第二个药物，既往有多项国际临床研究显示奥沙利铂有增毒不增效之果，令人失望。事实上我们早期的研究也进行了联合奥沙利铂的探索，但结果并不理想，因此最后我们想到了另一个药物伊立替康。就作用机制而言，伊立替康联合放疗有“1+1＞2”的协同效应：放疗杀灭的是G2期和M期的肿瘤细胞，导致细胞阻滞在S期，而伊立替康恰好是针对S期的肿瘤细胞进行特异性的杀灭。此前，国际上针对伊立替康的直肠癌新辅助Ⅲ期临床研究只有英国的Aristotle研究，该研究使用的是统一的伊立替康剂量，而CinClare研究采用的是UGT1A1基因引导下的伊立替康剂量，比Aristotle研究具有更进一步的优势，获得阳性结果的几率更大。
CinClare研究的研究的设计、入组标准、以及JCO发布的主要结果？
朱骥教授：CinClare研究的入组标准为：肿瘤位置距离肛门＜10cm，分期为T3/T4伴或不伴淋巴结阳性的Ⅱ期或Ⅲ期。所有患者均要求在基线时进行UGT1A1*28基因位点的检测，只有野生型或杂合突变型的患者才能入组，纯合突变型的患者被排除。设立这一入组标准的原因为，前期研究已证实*28基因纯合突变型患者对伊立替康的耐受性相对较差，易出现严重的不良反应。该研究为随机对照的Ⅲ期临床试验，对照组为新辅助放化疗的标准治疗——卡培他滨单药联合长程放疗，研究组为卡培他滨+伊立替康联合长程放疗。对于UGT1A1*28基因位点呈野生型的患者，伊立替康剂量为80mg/m2/w，杂合突变型的患者的伊立替康剂量为65mg/m2/w。按本研究中心的治疗传统，从新辅助放化疗至手术的间隔期需加1个周期的化疗。因而对照组的治疗方案，将原本在辅助治疗期间进行的XELOX方案前移至间隔期进行；为保持新辅助阶段治疗的一致性，研究组的间隔期采用XELIRI方案进行化疗，患者在放疗结束后的第8周行TME手术。
CinClare研究的主要终点是pCR，入组病例来自全国17家研究中心的360例患者，2年时间完成患者招募工作。与对照组相比，手术患者的pCR率和所有入组人群的完全缓解（CR）率，研究组都显示出翻番的趋势，这一结果与研究人员的预期一致。由于在新辅助治疗阶段中化疗药物的增加，患者的毒性反应会呈明显增加，但仍处于临床可控水平。
此外，在进行回顾性分析时发现，因为各种原因导致伊立替康的周剂量应用不足、用药次数达1~3次的患者，其pCR率仅约为20%；而足量应用伊立替康，且用药次数达4~5次的患者，其pCR率可增至近40%。所以该分析提示，若要获得满意的肿瘤退缩效果，应尽可能使患者应用伊立替康达到周剂量标准且用药次数达到4次及以上。
CinClare研究将UGT1A1基因型作为指导伊立替康给药剂量的指标，这是基于什么样的考虑？CinClare是否是第一个基于UGT1A1基因型进行卡培他滨+伊立替康用于直肠癌新辅助放化疗的研究？UGT1A1基因表达在东西方人群中是否有差异？
朱骥教授：选择UGT1A1指导伊立替康的给药剂量是源于其作用机制。伊立替康进入人体后，转化成为抗肿瘤能力是其1000倍的活性代谢产物SN-38。SN-38进入肝脏后，在UGT1A1葡萄糖醛酸脱氢酶的作用下灭活成SN-38G，通过胆汁经肠道排泄。如果UGT1A1的一个基因位点发生突变，会导致SN-38灭活的速率下降，从而导致SN-38在体内蓄积，形成更明显的毒性反应。既往国际上已有研究数据显示，在*28基因位点上突变的位点数越多，其不良反应发生率越高。西方国家按照UGT1A1*28位点不同的基因型，进行了2项针对常规的FOLFOXIRI两周方案、不同剂量的临床Ⅰ期爬坡试验。结果显示，对于野生型和杂合突变型的患者，伊立替康的使用剂量可较标准的两周方案（180mg/m2）提升约1倍。而对于纯合突变型的患者，即使常规的应用剂量也不能耐受。所以参考该2项研究的结果，研究人员认为对于野生型和杂合突变型的患者可提高伊立替康的应用剂量。那么在新辅助放化疗阶段，能否通过UGT1A1基因的引导来增加伊立替康的给药剂量强度，从而进一步提高患者的临床获益？这是CinClare研究设计的初衷。
在此期间，我们也查阅了大量参考文献。小样本研究中，在放化疗领域以UGT1A1行剂量引导的研究很少，Ⅲ期的随机对照研究（RCT）研究更是没有。在新辅助放化疗领域，关于伊立替康的随机对照Ⅲ期临床研究有2项：CinClare研究和Aristotle研究。Aristotle研究对于所有入组患者给予统一的伊立替康剂量，且未排除纯合突变型患者。事实上，在随机对照Ⅲ期临床研究中，CinClare研究确证是国际上第一个采用UGT1A1引导伊立替康用药剂量用于新辅助放化疗的研究。
UGK1A1的基因表型在东西方人群中表现非常不同。对于*28基因位点，东方人群中野生型的患者居多，约占3/4；而西方人群超过一半的患者均表现为突变型。所以，如果只关注*28基因位点，那么东方人群对于伊立替康具有更好的耐受性。但有研究显示，对于伊立替康的耐受性，*6基因位点同样值得关注。在亚洲人群中，*6基因位点的突变概率高于*28基因位点，所以在后续的研究中会将两个位点结合起来，以此优化伊立替康的给药剂量。
CinClare研究中，试验组的同步放化疗方案中卡培他滨的剂量较对照组有所下调，这是基于怎样的考虑？
朱骥教授：卡培他滨剂量的下调主要是基于对多药累积毒性的考虑。对于该种治疗模式，即标准方案联合第二个化疗药物，降低卡培他滨的给药剂量其实并非本次研究首创，在其他研究中也有类似的设计，包括奥沙利铂联合卡培他滨的几项相关研究。在Aristotle研究中，对照组的卡培他滨单药治疗剂量为900mg/m2，研究组的卡培他滨剂量降至650mg/m2联合伊立替康。CinClare研究同样如此，对照组的卡培他滨单药治疗剂量为825mg/m2，研究组的卡培他滨剂量降至625mg/m2联合伊立替康。目前“减量”基本上可认为是国际上的应用惯例，对于新辅助放化疗+化疗，对比单药治疗剂量，双药剂量都会进行一定程度的下调。
CinClare研究将会给或已经给临床实践带来了哪些启示和改变？您认为您的研究还有哪些问题没有得到解决，需要在未来的研究中进一步探索？
朱骥教授：CinClare研究结果显示患者的肿瘤退缩率显著提升，但与此同时毒性反应也更明显，因此治疗人群应该是那些期望肿瘤获得最大程度退缩的患者。比如，初始不能达到满意的R0切除的患者，希望经本方案治疗后肿瘤获得最大程度的退缩，从而转化为可满意切除的状态，达到更好的远期生存获益；其次，初始不能保肛的患者，如果有强烈的保肛意愿、肿瘤负荷不大、且不属于对放化疗不敏感的黏液腺癌（含印戒细胞癌）病理类型，通过以伊立替康为基础的新辅助放化疗有较高的概率达到临床完全缓解（cCR），那么CinClare治疗方案是非常不错的选择。鉴于该方案的毒性反应，患者的身体状态需要仔细予以评估；此外需要强调的是，UGT1A1基因型检测的准确性。因为该方案需要根据不同的基因型给予患者不同的给药剂量，所以人群选择非常重要。
回顾本项研究，目前仍有值得改进的地方。如，在本研究中只选择UGT1A1*28基因位点作为剂量引导指标，事实上UGT1A1有很多的多态性，其对于SN-38的灭活或有影响。对于亚洲人群而言，*6基因位点也同样非常重要。在CinClare研究之后进行的一项与血药浓度相关的探索性研究显示，*28基因、*6基因对于SN-38的血药浓度、治疗疗效和毒性有很重要的关联。近期，我们将发起CARTOnG -2001研究，对于入组的患者要求进行*28基因和*6基因检测，这其实也是基于CinClare研究方案的一个更新。
腹部放疗青年沙龙将联合多中心开展2项肠癌研究：CARTOnG-2001和CARTOnG-2002，能否透漏一些关于这两项研究的信息？
朱骥教授：CARTOnG是腹部放疗青年沙龙的简称，我们学习的榜样是吴一龙教授所牵头的CTONG，希望在放疗领域大家团结协作，开展更多高质量临床研究来指导临床治疗。
CARTOnG-2001指的是2020年开展的第一项临床研究，是基于CinClare研究的后续研究， CinClare研究中我们看到了很高的pCR率。而2020年ASCO大会报道的OPRA研究显示，全程新辅助治疗（TNT）后获得cCR的患者，器官保留率达58%。鉴于如此高的保肛率，如果在新辅助放化疗阶段联合伊立替康，理论上可获得更高的cCR率和器官保留率，故而开启此项研究。
CARTOnG-2001研究主要针对低位初始不能保肛的直肠癌患者，先行以伊立替康为基础的同步放化疗，再根据患者的微卫星不稳定性（MSI）状态给予后续治疗：如患者为微卫星高度不稳定（MSI-H），后续行免疫治疗；如为微卫星稳定（MSS）型，后续行巩固化疗。在每一次疗效评估的过程中，还需根据肿瘤退缩的情况决定后续的治疗方案是采用两药还是三药。最后，我们根据cCR评估标准判断患者是否达到了真正的cCR，从而接受观察等待（watch & wait）策略。我们的目的很简单，就是对于初始不能保肛的患者，在肿瘤得到根治的前提下，能够保留其肛门功能。同时，我们也不希望为了提高保肛率而给患者太高强度的治疗，还是要量体裁衣，既要保住肛门，又不会带来太多的毒性。
目前国内已有来自22个省市的68家中心有意向加入2001研究；2002研究针对的是复发性直肠癌，已取得伦理批件，具体细节有待后续披露；2003研究也正在讨论，期待早日开展。
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