乳腺癌伴随疾病（ concomitant disease ）是非直接与乳腺癌相关的，由于乳腺癌患者年龄及内在微环境改变、生活方式改变及药物不良反应影响等多因素导致的疾病，其中乳腺癌患者心血管及血脂异常发生率超过50%，严重影响乳腺癌患者生活质量，甚至致残及威胁生命。【肿瘤资讯】特别邀请到鲁凯教授、张亚男教授、顾筱旻教授、兰晶教授，一同畅谈乳腺癌伴随疾病中的两全血脂管理要点。
主任医师，硕导，教授
南京市中医院甲状腺乳腺外科主任
南京中医药学会甲状腺乳腺专委会主任委员
中国微循环学会甲状腺学组副主任委员
中国医药教育协会介入微创甲状腺分会常委
中华中医药学会外科分会委员
中华中医药学会乳腺病分会委员
中国抗癌协会甲状腺腔镜、机器人学组委员
中国抗癌协会甲状腺专委会消融学组委员
江苏省乳腺癌专业委员会委员
江苏省中西医结合学会乳腺病专业委员
江苏省中西医结合学会急症医学专业委员会员
南京医学会普外科分会委员
南京中西医结合学会理事
市“十三五”医学领军人才，市“521工程”高层次人才，南京市重点专科学科带头人，中华内分泌外科杂志编委，中华医学会审稿专家，国际外科研究杂志编委，American Journal of Internal Medicine编委，Journal of Surgical Endocrinology特约审稿人。
东南大学附属中大医院乳腺病中心主任医师
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
江苏省医学会外科学分会乳腺学组秘书
江苏省中西医结合学会乳腺病专业委员会副主任委员
《保留皮肤的乳腺全切除术后1期乳房重建》 获江苏省卫生厅医学新技术引进奖 二等奖
苏州市立医院本部 甲乳外科 副主任医师
毕业于南京医学院临床医学系，从事普外科甲状腺乳腺外科专业临床工作，曾在复旦大学附属上海肿瘤医院专修乳腺癌和甲状腺疾病的诊断及手术，专注于乳腺和甲状腺各类良恶性疾病的诊治。
擅长:乳腺的各类手术，乳腺癌保乳及根治以及乳腺癌术后重建手术；甲状腺各类手术，甲状腺癌根治手术和功能性劲淋巴结清扫术
副主任医师
2008年毕业苏州大学医学院，现博士在读
现任苏州大学附属第一医院大外科团支部书记
江苏省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会青年委员
中国中西医结合学会医学美容专业委员会乳房专业委员会常务委员
兰州市妇幼保健院乳腺外科客座专家
苏州市医药卫生系统“优秀青年”、苏州市医药卫生系统“优秀团干部”、“白求恩杯”先进个人、“与美丽同行.甘肃”优秀志愿者。 •参与国家自然科学基金3项，省市级课题3项。
随着乳腺癌生存期显著延长，伴随疾病管理不容忽视
鲁凯教授：血脂异常会影响乳腺癌患者的预后主要有以下两方面的原因：第一，基础研究提示，脂蛋白与乳腺癌细胞增殖生长相关。2016年一项发布在Cancer Letter杂志的研究，来自台湾学者的研究发现，极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白会促进乳腺癌细胞增殖、转移和血管生成，但高密度脂蛋白不会。其作用机制主要是提供AKT诱导的EMIT和血管生成，这也部分解释了为什么血脂异常的乳腺癌患者更易出现复发转移，进而影响预后。另一方面，血脂异常会增加血脂相关的心血管疾病的发生风险，增加非乳腺癌相关疾病死亡率。因此，血脂管理是乳腺癌患者不可忽视的内容。
顾筱旻教授：乳腺癌居全球女性癌症发病率之首。2015年，中国新增女性乳腺癌病例约27.2万例，死亡约70,700例。中国乳腺癌45-79岁高发，我国45岁以上女性乳腺癌占所有病例的69.75%，因此超过半数的乳腺癌患者在发病时已处于围绝经期或者绝经期。对中国乳腺癌患者预后分析发现，乳腺癌患者绝经后死亡率陡增。与血脂相关的心血管事件是绝经后早期乳腺癌患者首要死亡原因。来自美国SEER数据库63566例的流行病学调查显示，66岁以上诊断乳腺癌患者，中位随访9年，死亡原因首位为心血管事件。在所有人群中15.9%为心血管死亡，为首要死亡事件，乳腺癌死亡占15.1%。究其原因，可能是体内雌激素水平变化。既往研究显示，雌激素可以提高HDL-C，降低LDL-C，但提高甘油三脂水平。既往一项研究纳入了3类人群：绝经前女性、绝经后女性和男性。结果显示，绝经后女性血脂异常表现为：TC、LDL-C、VLDL-C、apoB、TG升高; HDL-C轻度降低。
兰晶教授：ASCVD是动脉粥样硬化性血管疾病的总称，包括了缺血性脑卒中、冠心病和心肌梗死、外周动脉粥样硬化性血管病等，是目前全球死亡的首位原因。近年来，随着新的治疗药物的不断面世，以及治疗的规范化，乳腺癌的治疗效果越来越好，患者生存率明显提高。欧美和亚洲发达国家乳腺癌患者的5年生存率都较高，达85%～90%。中国肿瘤登记资料显示，20世纪70年代至今，城市地区5年相对生存率已达到70%以上，上海最近资料显示，5年相对生存率达到近90%。美国流行病学调查数据中，诊断年龄＞66岁的乳腺癌患者的心血管事件为首位死亡原因，其中高胆固醇血症是ASCVD最重要的危险因素。雌激素对人体脂质代谢的有利影响对心血管系统有一定的保护作用。但是女性绝经后，雌激素水平大幅下降，血脂异常的发生率明显上升，我国50岁以上女性总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显著高于同龄男性。有研究表明，除了血脂代谢异常这一风险因素，一些针对绝经后乳腺癌患者的治疗方案（如放疗、化疗和分子靶向治疗）也存在心血管毒性，直接导致心血管疾病风险的增加。因此总得来说绝经后乳腺癌患者心血管相关疾病还呈现一个明显的上升趋势，这也是值得我们医生和患者共同面对的一个问题。
AI之间迥然不同，选对药物降低血脂异常风险
顾筱旻教授：高级别循证证据已确立了AI在绝经后乳腺癌患者治疗中的地位。AI分为甾体和非甾体两类。临床上常用的甾体类为依西美坦，非甾体类药物包括阿那曲唑和来曲唑。BIG 1-98研究证实，来曲唑组（43.6%）在治疗中出现至少1次高脂血症的概率高于他莫昔芬组（19.2%），来曲唑增加高胆固醇血症的发生率；MA27研究证实，依西美坦组与阿那曲唑组疗效相当，但依西美坦组发生高甘油三酯血症（2%对3%，P=0.002）和血胆固醇过多症（15%对18%，P=0.01）的患者比例均更低；Map3研究则证实，依西美坦组与安慰剂组的CVD事件无差异，进一步体现甾体类AI可降低血脂风险，具有良好的心血管安全性。美国临床肿瘤学会指南也指出，临床医生需根据患者血脂情况选择不同AI药物治疗。非甾体类AI治疗使TC、LDL-C升高，甾体类AI则降低TC，对LDL-C无不良影响。基于大量研究结果，《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》中专家推荐，绝经后乳腺癌患者在接受长期内分泌治疗时应根据血脂指标选择内分泌治疗药物，对于血脂异常者可选用甾体类AI（依西美坦），拒绝AI或不能耐受者可服用他莫昔芬。
张亚男教授：AI治疗会将乳腺癌患者体内雌激素降至极低水平。目前临床上AI类药物分为两种：甾体类药物和非甾体类药物，两者的作用机制有所不同。甾体类药物不可逆灭活酶的活性，如依西美坦；非甾体类药物则是通过可逆性地抑制酶的活性发挥作用，如阿那曲唑与来曲唑。基于两类药物的作用机制不同，其对患者血脂的影响也有不同。总体研究结果显示，绝经后乳腺癌患者的血脂水平受AI的影响：非甾体类AI辅助治疗可使患者的总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高；甾体类AI则可降低TC水平，对LDL-C没有不良影响。考虑到血脂异常和心血管疾病之间紧密的关系，临床医生应该重视绝经后乳腺癌妇女的血脂异常管理。
兰晶教授：辅助内分泌治疗是绝经后乳腺癌患者治疗中的重要组成部分。绝经后女性的雌激素主要来自卵巢以外的组织，如脂肪、肌肉、皮肤等组织，由雄烯二酮及睾酮经芳香化而成为雌激素，芳香化酶是这一环节必不可少的限速酶。芳香化酶抑制剂可阻断绝经后乳腺癌患者体内雌激素的主要来源，从而达到控制乳腺癌细胞生长、治疗肿瘤的目的。第三代芳香化酶抑制剂已成为雌激素受体阳性、绝经后早期乳腺癌患者的首选辅助治疗药物，目前推荐使用时间为5年。第三代芳香化酶抑制剂基于作用机制不同分为两类：非甾体类AI（阿那曲唑和来曲唑）和甾体类AI（依西美坦）。基于分子结构的不同，芳香化酶抑制剂对绝经后乳腺癌患者血脂的影响也有所差异。有研究结果显示，非甾体类芳香化酶抑制剂辅助治疗可使患者的TC和LDL-C升高；而甾体类芳香化酶抑制剂则可降低TC水平，对LDL-C无不良影响。2020年5月26日，袁芃教授团队在Therapeutic Advances in Medical Oncology（影响因子：6.852）发表了文章，对甾体类芳香化酶抑制剂和非甾体类芳香化酶抑制剂进行了血脂事件发生率的对比，研究发现非甾体组和甾体组24个月的血脂累积事件发生率分别为37.0%和25.3%，分析显示甾体类AIs降低了36%血脂事件的发生风险，（HR=0.64，95%CI 0.44-0.93;P=0.018）。因此，临床中要根据患者之前的血脂情况接受合适的治疗。
统一规范，血脂干预有据可循
鲁凯教授：几年前，我们国内尚无针对绝经后乳腺癌患者血脂异常与心血管疾病的同意规范诊疗指引。在2007年发布的《中国成人血脂异常防治指南》中，推荐绝经后女性每年检测1次空腹血脂；接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者每季度检测一次空腹血脂，筛查项目包括TC、LDL-C、HDL-C和TG。而为了更好的管理绝经后早期乳腺癌患者血脂，中国专家撰写了《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》，旨在规范中国乳腺癌患者血脂异常的管理，有效降低绝经后乳腺癌患者ASCVD的风险，进一步改善乳腺癌患者的长期生存时间。
张亚男教授：绝经后的乳腺患者因为要长期用5到10年的AI治疗，所以还是要更严格的去控制胆固醇血症的发生，因为它的根据心血管疾病也直接的相关性，那最好能够把低密度脂蛋白控制在3.4mmol/L以下。对于绝经后早期乳腺癌患者，《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》中建议，坚持控制饮食和生活方式调节，如限盐、戒烟、规律锻炼等，推荐所有患者每季度检测一次空腹血糖，包括TC、TG、LDL-C和HDL-C等。同时，结合临床疾患和（或）危险因素决定是否开始调脂药物治疗对于糖尿病、高血压伴其他危险因素、慢性肾病（3/4期），目标LDL-C＜2.6mmol/L，而对于糖尿病伴有高血压或其他危险因素，目标LDL-C＜1.8mmol/L，无危险因素的患者，目标LDL-C＜3.4mmol/L。
兰晶教授：目前对于使用AI的乳腺癌患者来说，血脂管理显得非常重要。根据NCCN指南指出，对于血脂异常的高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者，可选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物。拒绝接受芳香化酶抑制剂治疗或不能耐受芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者，可以服用他莫昔芬。另外，绝经后早期乳腺癌患者的生活方式干预同样有着重要的地位：第一，戒烟；第二，调整饮食结构——增加多种水果、蔬菜摄入等；第三，保持理想体重；第四，运动——每周至少坚持150min中等强度的有氧运动等，如果患者因为手术等原因将150分钟分解成一周三次，每次50分钟这样合适的运动强度。若以上调整后，患者仍然处于高血脂状态，则需要采取药物的治疗，他汀类药物是调脂的首选，同时研究证实乳腺癌患者长期使用他汀类药物，对肿瘤发生风险无影响。
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