芳香化酶抑制剂（AI）在乳腺癌内分泌治疗中的重要地位毋庸置疑，但犹如一把双刃剑，AI类药物在长期使用过程中不可避免地会产生骨质疏松、骨折和骨关节疼痛等骨安全问题，严重影响着乳腺癌患者的生活质量，因而备受临床关注。【肿瘤资讯】特别邀请到顾建伟教授、秦建伟教授、韦达教授、殷虹教授就乳腺癌患者的骨安全管理问题进行分享。
昆山市中医医院 甲乳外科科主任
中华中医药学会乳腺病专业委员会委员
江苏省中西医结合学会常委
苏州市医学会外科分会甲乳组成员
苏州市中医学会乳腺病专业委员会副主任委员
先后主持开展昆山市科技局指令性课题三项，发表文章近十篇
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国医师协会培训专业委员会常委
江苏省中西结合学会乳腺癌专业委员会秘书长
从业30余年。对乳腺癌的预防、诊断、治疗有很深的造诣。尤其擅长乳腺癌的保乳和各种重建手术
具有全新的国际化的乳腺癌治疗理念
科研曾获：江苏省科学技术奖一等奖；江苏省医学新技术引进二等奖。发表学术论文20余篇
江苏省肿瘤医院乳腺中心
主任医师，临床医学博士（MD）
江苏省“六大人才高峰”人才
江苏省“333高层次人才工程”人才
第一批江苏“卫生拔尖人才”
擅长乳腺癌的早期诊断、各类根治性手术、微创手术,保乳整形手术,并对乳腺癌的化疗，内分泌治疗，分子靶向等综合治疗有深入的研究
主持和参与多项国家级,省级课题的研究并结题
在国内外核心期刊发表论文40余篇,参编书籍3本
主任医师
南京医科大学医学博士 硕士生导师
2011年美国MD Anderson Cancer Center 学习乳腺癌早期诊治及管理
2012年韩国ASAN医学中心学习乳腺癌术后重建
2015年美国纽约Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 学习乳腺癌诊断及综合治疗
国家自然科学基金一项，江苏省自然科学基金一项。江苏省妇幼保健引进新技术奖一等奖，南京市科学技术进步奖一等奖，江苏省卫生厅医学新技术引进奖一等奖
乳腺癌骨安全问题备受关注
秦建伟教授：近年来，随着早期乳腺癌患者预后的改善，临床上对于AI类药物的骨安全性逐步重视。AI类药物相关的骨安全问题主要包括骨质疏松、骨折和骨关节疼痛。AI类药物治疗患者，主要通过芳香化酶的抑制来减少体内内源性雌激素的形成，造成HR阳性肿瘤凋亡以发挥抗肿瘤作用。但雌激素下降的同时也促进了破骨细胞形成和骨吸收，造成骨密度降低，从而容易导致骨质疏松。
英国一项乳腺癌患者AI治疗对于骨折风险的影响研究，纳入Disease Analyzer数据库1995—2013年期间200多万患者的研究结果显示，患者的5年骨折风险为17.6% 。骨质疏松引起的骨折多发生在扭转身体、持物、开窗等室内日常活动中，即使没有明显较大的外力作用，也可发生骨折。骨折发生部位为胸、腰椎椎体，桡骨远端及股骨上端。骨折会增加乳腺癌患者致残率及死亡率。
韩国的一项研究显示727例（女性532例，男性195例）早期癌症患者（包括乳腺癌、膀胱癌、肺癌）承重骨骨折的1年致死率高达20%。中国骨安全管理专家共识中提到，发生髋部骨折1 年之内，死于各种并发症者达20%；而约50%的生存者致残，生活不能自理，生活质量明显下降。
骨关节疼痛也是AI常见的副作用。一项针对57例早期乳腺癌患者的研究，问题包括：接受AI治疗患者关节痛的发生率；AI相关骨关节痛的影响因素，以及对患者依从性的影响。研究显示，骨痛多发生于治疗前3个月之内，骨关节痛更好发于手腕/手、脚踝/脚、肘部和膝盖、背脊。
殷虹教授：芳香化酶抑制剂（AI），不论是在绝经后乳腺癌患者的辅助治疗，还是绝经前的高危人群在经过卵巢功能抑制剂后加用AI，其获益性均无可厚非，临床使用的患者也较多。对于HR阳性乳腺癌患者，在长期使用AI的过程中，不可避免地会出现一些不良反应，主要表现为骨相关事件和脂质代谢相关事件。骨关节疼痛是患者反映较多的一个问题，特别是服药前3个月或刚开始服用时，以指关节、踝关节等部位较为常见。
对于骨痛，大部分患者都可耐受，但也存在极少部分人群因为骨痛而影响治疗。由于AI类药物可导致骨转换过程中，骨吸收增加，骨小梁破坏，骨膜下皮质骨破坏，破骨细胞发生溶骨作用，从而导致以夜间疼痛为主的骨痛症状。在进行维生素D和钙质补充后，症状可慢慢缓解。
由于绝经后的乳腺癌患者，本身存在雌激素水平下降，在使用AI之后加速了骨丢失，在叠加效应下可产生骨折等骨相关事件。因而在临床上，需密切随访，及时评估患者的健康状态，并给与相应治疗。
绝经后乳腺癌患者骨事件风险剧增
韦达教授：来自我国的统计数据显示，绝经后妇女骨质疏松发生率可高达25%～50% 。自然绝经女性BMD每年下降1.9%，并出现骨量减少及骨组织结构变化，使得骨质疏松及骨折的风险显著增加。绝经后乳腺癌患者治疗多种因素导致骨安全问题，骨丢失加速，骨折风险进一步增加。和健康女性对比，乳腺癌患者髋骨骨折风险和跌倒风险分别是1.55倍和1.1倍。
ESMO（2014）肿瘤患者骨健康管理指南中指出，女性乳腺癌患者骨安全问题的相关危险因素包括：使用AI治疗；年龄>65 岁（绝经女性骨密度降低）；骨密度T值<－2.5；以及一些其他因素，如体质指数（BMI）<20kg/m2、髋骨骨折家族史、50岁后有脆性骨折史、口服糖皮质激素>6个月和吸烟（目前吸烟和有吸烟史）。
顾建伟教授：骨质疏松是绝经后女性的常见问题，对于乳腺癌患者而言，骨质疏松的发生风险更高。骨质疏松不仅增加骨折风险，还会引发疼痛。多项临床研究结果显示，使用芳香化酶抑制剂（AI）将增加骨折风险。AI治疗乳腺癌患者5年骨折发生率可高达17.6%。对于绝经前乳腺癌，TEXT和SOFT研究分析显示，卵巢去势会增加骨事件风险。
骨安全管理第一步——骨安全评估
顾建伟教授：骨安全评估是骨安全管理的第一步，我们需要综合评估绝经后乳腺癌患者骨丢失、骨质疏松及骨折风险。2015年我国《绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识》及加拿大《乳腺癌患者骨健康管理指南》均一致推荐BMD作为评价骨丢失及骨质疏松的主要指标。
骨折风险评价工具（FRAX）是世界卫生组织（WHO）推荐的结合骨密度值和临床因素来评价骨折风险的量化工具。根据年龄、临床风险因素、股骨颈BMD（T值）和其他因素预测健康绝经后女性10年内发生骨质疏松引起的骨折风险。当骨折风险评价工具（FRAX）评估结果显示10年内髋骨骨折风险>3%，或其他主要骨折风险>20%时，提示高危风险。此外，WHO还推荐了其他的骨折风险的评价体系FRAX。
骨丢失和骨质疏松管理
韦达教授：首先，我们需要综合评估绝经后乳腺癌患者骨丢失、骨质疏松及骨折风险。2015年我国《绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识》及加拿大《乳腺癌患者骨健康管理指南》均一致推荐BMD作为评价骨丢失及骨质疏松的主要指标。
AI类药物治疗的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的临床管理路径如下：根据乳腺癌患者起始AI治疗或接受AI治疗，分为3个危险程度——低危、中危和高危。低危，即T值≥-1.0，无其他危险因素者。该类患者只需要补充钙剂和维生素D，每年评估风险变化和复查BMD。中危，即具有以下任意2个危险因素者：①T值< -1.0；②年龄>65 岁；③BMI<20kg/m2；④髋骨骨折家族史；⑤服用糖皮质激素>6个月；⑥吸烟（目前吸烟和有吸烟史）。高危，为T值≤ -2.5。此类患者不仅需要补充钙剂和维生素D，还需要使用双膦酸盐治疗，每年复查BMD。
顾建伟教授：骨丢失和骨质疏松的管理主要包括3个方面：
第一，改善生活方式。推荐每日至少30min中等强度的运动，如步行、跑步等；进食含钙丰富的食物；戒烟戒酒；特别注意防止跌倒和身体猛烈撞击。
第二，补充钙和维生素D。绝经后女性应补充钙剂和维生素D以保持骨密度（BMD）。我国营养学会推荐的成人每日钙（元素钙） 摄入量为800mg，绝经后女性和老年人为1000mg。我国成年人维生素D推荐剂量为200 IU（5μg）/d，老年人的推荐剂量为400~800IU（10~20μg）/d；维生素D用于治疗骨质疏松症时，剂量可为800~1200 IU/d。
第三，使用双膦酸盐。双膦酸盐与骨骼羟磷灰石高亲和力结合，其特异性地结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收。对高危（T值≤ -2.0）或中危（T值< -1.0）具有2个以上危险因素的绝经后乳腺癌患者，推荐唑来膦酸 4mg 每6月1次。
殷虹教授：内分泌治疗是一个长期过程，在此期间我们也会不断与患者进行交流。首先，在服药早期，如果患者出现早起关节僵硬疼痛等症状，我们会告知这是正常现象，并建议进行热敷、增加活动等物理治疗，以慢慢适应。如果在服药一段时间后出现肌肉、骨骼疼痛情况，则首先需进行相关检查，以排除是否存在风湿性肩周炎、骨关节炎等其他疾病，又或者是出现疾病进展。如果为药物引起，则会进行对症处理。例如，骨痛严重者，可口服非甾体类止痛药；如果患者存在骨质疏松，则可使用唑来膦酸等药物治疗。大部分患者在使用钙剂、维生素D及唑来膦酸等治疗，症状可得到明显改善。一般情况下，患者在服用AI类药物时都建议加服钙剂、维生素D，多晒太阳，以增进骨健康。
双膦酸盐使用管理
秦建伟教授：双膦酸盐可以用于治疗骨质疏松和骨转移，同时还可以作为乳腺癌术后辅助用药。双膦酸盐与骨骼羟磷灰石高亲和力结合，其特异性地结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收。值得注意的是，双膦酸盐治疗骨质疏松的用法和治疗骨转移的用法不一样，可以每3~6个月使用1次，并且要根据治疗后T值的改变调整用药。
已有研究提示，双膦酸盐可能有预防骨转移的作用，并可能有潜在的预防内脏转移的作用，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质，具有抗肿瘤作用。多项临床研究及meta分析结果显示，在乳腺癌术后标准放疗、化疗、内分泌治疗基础上，加用双膦酸盐治疗对于绝经后乳腺癌患者可显著降低复发转移、远处转移和骨转移风险，且可显著降低乳腺癌相关死亡风险。目前美国临床肿瘤学会（ASCO）指南推荐双膦酸盐可作为绝经后(包括绝经前使用卵巢功能抑制剂患者)乳腺癌术后辅助内分泌期间治疗用药。
双膦酸盐最常见的不良反应是轻度胃肠道不适，比如烧心、恶心感，呕吐等。首次使用双膦酸盐的可能有感冒样症状，如发热、肌痛、关节痛、头痛等症状。下颌骨坏死是罕见的静脉用双膦酸盐的严重不良反应之一。此外，还可能引发肾功能损害。其他一些较少见的并发症，包括结膜炎、葡萄膜炎和巩膜炎等。
甾体类AI可有效预防骨相关事件发生
韦达教授：目前，临床上使用的AI类药物包括甾体类的依西美坦，以及非甾体类的阿那曲唑、来曲唑。甾体类对比非甾体类在骨安全性管理上更具优势。一方面，甾体类药物对骨质疏松和骨折的影响更小。由于甾体类AI具有独特的类雄激素样结构，与非甾体类AI相比，导致骨丢失更少，所以对骨丢失/骨质疏松发生风险为中高危的患者可选择对骨丢失影响更小的依西美坦治疗，从而预防骨相关事件的发生。另一方面，甾体类药物引发的骨关节痛发生率更低。2007年，一项发布在Clinical Breast Cancer的研究对比了甾体类药物和非甾体类药物骨关节痛发生率。在ATAC研究中，阿那曲唑组患者骨痛发生率高达27.8%。来曲唑相关研究中，骨痛发生率也达到21%。依西美坦研究中，骨痛发生率只有5.4%。
秦建伟教授：在临床上，我们会根据患者的个体情况合理选择用药。对于存在骨质疏松，T值≤ -2.0或T值< -1.0的中高危患者，一般更多采用甾体类AI进行治疗，可减少骨钙丢失及相关并发症的发生。骨质疏松、骨折和骨关节疼痛的发生率更低，则患者的治疗依从性也会更好。
殷虹教授：3类AI药物在乳腺癌治疗上没有显著性差异，但在不良反应上存在一些差别。甾体类AI依西美坦，相对非甾体类AI在骨安全性事件上具有一定的优势。由于甾体类AI具有类雄激素样结构，可减少骨丢失，降低骨质疏松发生风险。因而在临床决策上，对于存在骨质疏松的患者，则偏向选择减少骨相关事件的药物。其次，不同AI类药物在骨痛发生率也存在差异，非甾体类AI的骨痛发生率为20%~30%，而甾体类AI只有6%左右。对于绝经后患者，在对其进行骨代谢基线评估后，如果年龄较大，且出现骨质疏松症状，我们则会选择甾体类AI。
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