绝经后雌激素减少和芳香化酶抑制剂的长期使用，是诱发乳腺癌患者血脂异常和骨安全相关事件的两大关键因素，心血管疾病已经成为乳腺癌患者除乳腺癌事件外的首位死亡原因。“两全”管理模式可有效管理乳腺癌患者伴随疾病，改善其生存和生活质量。【肿瘤资讯】特别邀请到杜稼苓教授、钟锡明教授、彭宏伟教授、张磊教授就乳腺癌最常见的两大伴随疾病血脂异常和骨安全事件的管理，以及精准医学时代化疗的地位进行分享。
扬州大学附属医院甲乳外科，主任医师
92年毕业于南京医科大学，擅长乳腺、甲状腺各种良恶性肿瘤的诊治及乳腺整形工作，尤其擅长乳腺良性肿瘤的美容手术，在乳腺癌的精准治疗、个体化治疗和全程规范治疗方面积累了丰富的临床经验。获得科技奖多项，以第一作者在中华系列杂志和国家级核心期刊发表论文10余篇。
主任医师 硕士研究生导师
镇江市第一人民医院肿瘤内科副主任、病区主任
江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺肿瘤学组成员
镇江市中西医学会肿瘤专业委员会主任委员
镇江市肿瘤科质量控制中心副主任委员
镇江市肿瘤科管理专业委员会副主任委员
在肿瘤的内科治疗方面有丰富的临床经验，擅长于各种恶性肿瘤化疗方案的制定。为科室综合组（头颈、乳房、妇科、淋巴瘤等）负责人。
主任医师、教授
江苏省人民医院溧阳分院普外科副主任
江苏省人民医院溧阳分院甲乳外科主任
民主同盟盟员
1989年毕业于南京医科大学临床医学系，毕业后一直在溧阳市人民医院普外科工作。并多次在江苏省肿瘤医院等三甲医院进修学习。2001年取得南京医科大学临床医学研究生学位。
通过近30余年普外科临床工作，在乳腺肿瘤及甲状腺肿瘤的外科治疗方面有丰富的临床经验。率先在江苏省开展“女性乳腺癌改良根治术后TRAM一期乳房再造术”，该项目获得江苏省卫生厅新技术引进二等奖。参与多项省市级课题，目前主持常州市级课题一项，发表省级以上核心论文多篇。
先后多次获得常州市卫生系统“十五科技之星”、常州市“十佳青年医师”、溧阳市政府三等功、溧阳市卫生系统“十佳白衣战士”、溧阳市卫生系统先进个人等荣誉称号。
擅长乳腺肿瘤、甲状腺肿瘤及肝胆疾病的外科治疗。
乳腺外科，主任医师，医学硕士
对乳腺肿瘤的早期发现，诊断，治疗有丰富的临床经验，对于乳腺良恶性肿瘤的操作美观彻底，对于恶性肿瘤的化疗，靶向治疗等综合治疗按照目前的循证医学及国际前沿的最新动态，给予患者个体化精准治疗。
两全管理不容忽视，甾体类AI更胜一筹
伴随疾病不容忽视，“两全”管理改善生存瓶颈
彭宏伟教授：尽管乳腺癌发病率高，但由于近20年来多学科诊疗手段的不断进步，新型药物的不断研发，规范治疗的持续开展，乳腺癌患者的5年生存率显著提高。同时，5年及延长10年的内分泌治疗促使更多的乳腺外科和肿瘤科医师开始重视乳腺癌内分泌治疗的依从性问题，乳腺癌进入慢性疾病管理的阶段。
我国一项针对老年肿瘤患者的研究显示，有伴随疾病的患者占66.45%，同时伴随两种及两种以上疾病的占42.6%。伴随疾病不仅发生率高同时还影响着肿瘤患者的生存和生活质量，尤其是对老年患者的影响更为显著。在乳腺癌患者中，伴随疾病问题更为突出，包括血脂异常、骨代谢异常和精神焦虑与抑郁问题等。有研究显示，2014年以来，心血管等慢性疾病是导致恶性肿瘤患者死亡的重要原因，尤其是在乳腺癌患者中，心血管疾病已成为这一人群最常见的死亡因素。此外，卵巢去势和绝经后乳腺癌患者雌激素水平的降低还可能导致骨密度下降，乳腺癌患者在5年内分泌治疗过程中常伴随骨代谢异常、骨质疏松，显著增加患者称重骨骨折风险，若发生髋骨骨折后1年之内，20%的患者会思宇各种并发症，约有50%的患者致残、生活质量明显下降。因此，有效地管理乳腺癌患者的伴随疾病，不仅可以提升患者的生活质量，还可降低乳腺癌患者的死亡风险。
钟锡明教授：随着工业化进程的加快，生活水平提高，以及生活方式的改变，目前乳腺癌在我国乃至全球都是发病排名第一的女性恶性肿瘤。近年来，随着手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等手段的快速发展，以及“以乳腺癌为中心、全程多学科综合诊疗”的成熟模式的形成，使乳腺癌死亡率得到了有效控制。目前，乳腺癌的5年生存率已经达到80%以上。正是随着生存率的上升，乳腺癌的治疗也已经从过去的“疾病治疗”转化为“慢病治疗”。然而，大部分乳腺癌患者在长期生存过程中必然要面临许多新的问题，如肿瘤伴随疾病的发生、生活质量的有待提高等。肿瘤伴随疾病一旦发生，对患者及其家庭带来的影响也许是难以补救的。因此，仅仅强调“以乳腺癌为中心、多学科综合诊疗”的模式已经遇到生存改善的瓶颈。
在2016年的全国卫生与健康大会上，“健康中国”首次被上升到了国家战略层面。在这一战略规划中，提出了“全方位、全周期维护和保障人民健康，大幅度提高健康水平”的要求。同时，在“健康中国”战略规划中，对癌症这一重大疾病的防控提出了更高标准，要求到2030年将我国癌症的总体5年生存率进一步提高15%。这是一项远大而艰巨的任务，需要我们共同努力、共同创新，加强乳腺癌的早期预防和人群筛选，以及疾病的多学科诊疗规范，同时对乳腺癌进行跨学科管理以及全方位、全周期管理。
不同AI类药物对心血管事件影响不同，甾体类AI更胜一筹
彭宏伟教授：乳腺癌患者的心血管疾病发生风险和死亡风险显著增加，血脂异常是心血管疾病发生的重要危险因素。绝经后雌激素减少和AI的使用，是诱发血脂异常的两大关键因素。研究表明，非甾体类AI辅助治疗12月内，可使患者的总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高；而甾体类AI则可降低TC水平，且对LDL-C无显著不良影响。BIG1-98研究显示，服用来曲唑的患者高胆固醇血症发生率显著升高。ATAC研究也证实，阿那曲唑显著增加绝经后早期乳腺癌患者高脂血症风险。因阿那曲唑、来曲唑对血脂的不良影响，美国FDA曾发布黑框警示，要求非甾体类AI在应用中需严格监控血脂。而甾体类AI的前瞻性研究表明，依西美坦不升高患者LDL-C水平，其对血脂的影响显著优于来曲唑。MA27研究也证实，依西美坦与阿那曲唑疗效相当，但前者发生高甘油三酯血症和血胆固醇过多症的患者比例更低。
甾体类AI在骨安全管理上更具优势
杜稼苓教授：市场上的AI类药物主要分为甾体类和非甾体类两类，前者有依西美坦，后者包括阿那曲唑和来曲唑，用于绝经后激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗，或用于绝经前中高危患者联合卵巢功能抑制使用。AI类药物的治疗是长期的，至少5年以上。对于绝经后患者而言，本身存在雌激素水平下降的情况，在应用AI以后，可进一步导致雌激素水平降低，从而引发骨安全问题。
总体而言，AI类药物的临床疗效差不多，但具体而言，甾体类AI在骨安全性管理上更具优势。其一，甾体类药物对骨质疏松和骨折的影响更小。由于甾体类AI具有独特的类雄激素样结构，与非甾体类AI相比，导致骨丢失更少。临床研究 ，甾体类AI对骨密度影响较小，且在患者接受双膦酸盐治疗后骨密度上升也较快。因而对骨丢失/骨质疏松发生风险为中高危的患者可选择对骨丢失影响更小的依西美坦治疗，从而预防骨相关事件的发生。其二，甾体类药物引发的骨关节痛发生率更低。2007年，一项发布在Clinical Breast Cancer的研究对比了甾体类药物和非甾体类药物骨关节痛发生率。在ATAC研究中，阿那曲唑组患者骨痛发生率高达27.8%。来曲唑相关研究中，骨痛发生率也达到21%。依西美坦研究中，骨痛发生率只有5.4%。
基于以上两方面的对比研究，在临床选用AI药物前，均会对患者进行骨密度检测，如果患者T值＜-1.5，即骨质疏松发生风险为中高危的患者，或既往存在骨关节痛病史，或年龄为65岁以上这，则倾向选用甾体类AI，以进一步增加患者的用药安全性。此外，在AI类药物使用过程中，我们也会给予患者一些建议，如适当增加户外运动和太阳照射，预防身体碰撞；多进食富含钙质的食物，并适当补充钙剂、维生素D等。对于高风险患者，则适当使用双膦酸盐干预治疗。
两全管理“双管齐下”，评估与管理并重
钟锡明教授：在临床上，有65%~75%的患者为激素受体阳性乳腺癌，此时往往需要进行内分泌治疗，而内分泌治疗的常用药物为AI。AI的长期使用可导致心血管疾病的发生，而这也成为乳腺癌患者除乳腺癌事件外的首位死亡原因。因此，采用“两全”模式有效管理乳腺癌患者伴随的心血管疾病不仅有助于提高其生活质量，同时还有助于降低乳腺癌患者的非乳腺癌相关病死率。在治疗的全程中包括开始治疗之前，应常规行血脂检测。对于血脂异常的高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者，可选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物。不同内分泌药物引起血脂异常存在差异，一般来说，非甾体类AI引起血脂异常的现象更为多见，而甾体类AI对骨密度和血脂的影响明显小于非甾体类AI。因此，对于具有心血管风险或高脂血症的高危乳腺癌患者，在临床用药时尽可考虑选择甾体类AI，可能给患者带来更大的获益。对于接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者，应坚持控制饮食和调节生活方式等，并结合临床疾患和是否伴有其他风险因素选择合适的调脂药物（例如他汀类），对血脂进行管理。治疗过程中如出现血脂异常、颈动脉斑块和心血管疾病，应及时建议患者到心血管病专科诊治，进行更为精准的治疗。
此外，AI类药物的应用易导致乳腺癌患者出现骨痛和肌肉疼痛症状，且不同AI类药物相关骨痛发生率存在一定差异，其中甾体类AI依西美坦最低，对骨丢失的影响也较小。乳腺癌患者的骨安全“两全”管理应双管齐下，骨安全的评估与管理并重。由于长期应用AI可导致骨质疏松、关节疼痛等不良反应，因而在用药开始前应常规进行骨密度检测和T值评分，每6个月1次，最长间隔不超过1年。当患者存在骨丢失/骨质疏松风险时，需根据风险分级补充钙剂和维生素D及考虑使用双膦酸盐治疗。
科学有效随访，保驾护航功不可没
杜稼苓教授：乳腺癌虽然表现为局部的肿块，但医学研究显示乳腺癌是一个全身性疾病。一般而言，对于术后2年内的乳腺癌患者，每3个月随访1次；术后3~5年的患者，每半年随访1次；术后5年以上的患者，一般每年随访1次。乳腺癌患者的随访需终身进行。如果患者在随访期间，出现胸壁或乳房新发肿块，腋窝淋巴结肿大或疼痛，骨痛或胸痛，乃至咳嗽、咳血等症状，应及时到医院就诊，不拘泥于随访复查时间。
随访期间，无症状患者建议仅行基本项目随访，包括乳房和淋巴结触诊检查、影像学检查和血液学检查等。需强调的是，还应进行血脂检查，这在临床上常被忽视，但药物对患者的血脂影响很大，而血脂增高则会增加患者发生心血管疾病的概率。其次是骨密度检测。由于AI类药物可导致骨质疏松、骨关节痛等问题，因而骨密度检测也应被重视，尤其是绝经后使用AI类药物的患者应定期检测。
张磊教授：精准医学时代下传统化疗何去何从？
新时代下的化疗地位
张磊教授：自21世纪以来，乳腺癌的治疗逐步由经验治疗过渡到循证医学，如今又朝着个体化精准医学迈进。临床决策依据患者的病理和免疫组化报告进行病理分型。对于Luminal A型和部分Luminal B型的低危乳腺癌患者，确实可避免化疗，采取单纯的内分泌治疗，但对于肿瘤负荷较大、非Luminal型的乳腺癌患者，不论是最新的ASCO或CSCO乳腺癌诊疗指南均指出仍需要规范的化疗。对于HER2阳性的早期乳腺癌患者，已有Ⅱ期临床研究显示，通过新辅助内分泌治疗联合双靶治疗，病理缓解率（pCR）可达近20%，但目前依然难以指导临床实践，因此HER2阳性T1期患者可采用化疗单药联合靶向治疗，T2期及以上、伴有腋窝淋巴结转移、风险较高的患者，在原有化疗的基础上，需要升阶梯分子靶向治疗，即双靶治疗；对于三阴性乳腺癌，由于存在多种亚型，目前的主要治疗手段依然是化疗。在精准医学时代，乳腺癌的治疗依据分子分型进行，在有些分型中，化疗的作用减弱了，甚至不化疗，但对于存在风险的乳腺癌，则在原有化疗基础上进一步加强了化疗。
灵活可控，序贯化疗优势更多
张磊教授：针对乳腺癌的不同分子亚型及其生物学行为，可选择不同的新辅助治疗方案。既往多项研究数据提示，临床较少应用紫杉联合蒽环进行新辅助治疗，联合用药时患者究竟从哪个药物获益也难以知晓。但与联合治疗相比，序贯治疗具有很多优势，包括有利于进行分类治疗的组合，单药的剂量也更易达到标准，不良反应发生率更低、更易操作、更灵活等，在疗效不佳的情况下还可联合其他药物，减少耐药的发生，其有利于推进临床研究设计的合理性、患者的依从性和不良反应的管理。因而，我认为对于紫杉类与蒽环类药物的组合，序贯较联合更优。
仅供医学专业人士阅读参考
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