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【2020 ESMO】ATTRACTION-4研究Ⅲ期部分结果发布，NIVO+化疗有望成为晚期胃/胃食管结合部癌患者标准一线方案

2020年09月30日

编译：Lisa

来源：肿瘤资讯

2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月21日在云端圆满落幕。此次年会，胃癌领域免疫治疗仍是热中之热，多项重磅研究发布。会上公布了ATTRACTION-4研究Ⅲ期阶段的结果，纳武利尤单抗（NIVO）+化疗对比单纯化疗，在HER2阴性晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌患者的一线治疗中，带来了显著的、有临床意义的无进展生存（PFS）获益，但未观察到总生存（OS）获益。基于这一研究结果，NIVO+化疗有望成为这类患者新的一线治疗方案。

背景

在接受过多线治疗后的晚期或复发性胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌患者中，纳武利尤单款（NIVO）对比安慰剂可以显著延长患者的总生存期（OS）。ATTRACTION-4是一项随机、多中心、Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在HER2阴性晚期G/GEJ癌患者中评估NIVO+化疗用于一线治疗的疗效和安全性。研究的Ⅱ期部分观察到NIVO+化疗有前景的疗效。在本次ESMO大会上，报道了Ⅲ期部分的结果，评估NIVO+化疗对比单纯化疗的疗效和安全性，研究的主要终点包括无进展生存期（PFS）和OS。

ATTRACTION-4研究设计

ATTRACTION-4研究的Ⅲ期部分采用双盲、随机对照设计，在日本、韩国和台湾130个研究中心进行。研究入组了不可切除的晚期或复发性HER2阴性GC/GEJC患者， ECOG PS评分0~1分，既往未经化疗，允许患者既往接受过新辅助/辅助化疗，要求完成化疗距离复发的时间≥180天。患者随机1∶1分配接受NIVO 360mg Q3W+SOX或CapeOX治疗和安慰剂+SOX或CapeOX治疗。治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或患者要求出组。分层因素包括入组国家、ECOG PS评分、肿瘤细胞PD-L1表达以及疾病状态。研究的双主要终点包括独立评估委员会评估的PFS和OS。其他的关键终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、TTR、最佳客观缓解（BOR）和安全性。中期分析时，PFS分析的截止日期为2018年10月31日，中位随访时间为11.6个月；最后分析时，OS分析的截止日期为2020年1月31日，中位随访时间为26.6个月。2017年3月至2018年5月期间，研究共入组随机了724例患者。详见图1。

图1. ATTRACTION-4研究设计

患者基线特征

NIVO+化疗组和安慰剂+化疗组均入组了362例患者，两组患者的基线特征均衡。PD-L1<1%的患者，两组分别为84.0%和84.5%。化疗方案选择上，NIVO+化疗组和安慰剂+化疗组，均有64.1%的患者接受SOX方案治疗，35.9%的患者接受CapeOX方案治疗。

研究达到主要终点，NIVO+化疗对比安慰剂+化疗显著延长PFS

中期分析显示，在总体人群中，NIVO+化疗组对比安慰剂+化疗，可以显著延长PFS，两组的中位PFS分别为10.45个月 vs 8.34个月（HR 0.68，95%CI：0.51~0.90；P=0.0007），1年PFS率分别为45.4%和30.6%（图2）。PFS亚组分析显示，在预先设定的亚组中，均观察到NIVO+化疗显著优于安慰剂+化疗。

图2. NIVO+化疗vs单纯化疗显著延长PFS

在最终分析中，NIVO+化疗和安慰剂+化疗组，中位OS分别为17.45个月 vs 17.15个月，两组OS无显著统计学差异（HR 0.90；95%CI：0.75~1.08；P=0.257）（图3）。OS亚组分析显示，在预先设定的亚组中，两组的OS均无显著差异。

图3. NIVO+化疗vs安慰剂+化疗，OS相当

NIVO+化疗对比安慰剂+化疗，ORR更高、DOR也更长

研究同时对比NIVO+化疗对比安慰剂+化疗组的ORR，发现联合治疗组的ORR显著更高（57.5% vs 47.8%，P=0.0088）；DCR分别为71.8% vs 68.5%。在取得客观缓解的患者中，NIVO+化疗组的DOR也更长，中位DOR分别为12.91个月 vs 8.67个月（图4）。

图4. NIVO+化疗对比安慰剂+化疗显著改善ORR，延长DOR

安全性分析显示，NIVO+化疗联合方案的耐受性可

安全性分析显示，NIVO+化疗组对比单纯化疗组，任一级别不良事件（AE）发生率均为99.7%，3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为69.4% vs 63.1%。严重TRAE发生率，NIVO+化疗组对比安慰剂+化疗组分别为37.6% vs 33.5%。药物相关的AE分析显示，任意级别AE，NIVO+化疗组对比安慰剂+化疗组分别为97.8% vs 97.5%；严重AE发生率分别为24.5% vs 14.2%。因为TRAE导致治疗终止的患者比例，NIVO+化疗组对比安慰剂+化疗组分别为6.1% vs 4.7%。NIVO+化疗组相关的免疫毒性主要包括内分泌系统相关毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性等，但发生率可接受。

总结

NIVO+化疗对比安慰剂+化疗，可以显著改善患者的PFS，但没有看到OS的获益。值得肯定的是，NIVO+化疗组，可以改善ORR，且观察到持久的疗效。ATTRACTION-4研究的Ⅲ期部分达到了既定的研究终点，观察到有临床意义的疗效改善。此外，NIVO+化疗显示出可管理的安全性。基于这一研究结果，NIVO+化疗可以考虑作为不可切除晚期或复发性G/GEJ癌患者新的一线治疗选择。

参考文献

Boku N, Ryu MH, Oh D-Y, et al. Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with previously untreated advanced or recurrent gastric/ gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: ATTRACTION-4 (ONO-4538-37) study. 2020 ESMO, LBA7.

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda