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吴小华教授专访 | 帕米帕利唱响ESMO中国原研之声

2020年09月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，百济神州自主研发的 PARP抑制剂帕米帕利用于治疗晚期卵巢癌患者的关键性Ⅱ 期临床试验（BGB-290-102研究）数据正式公布。数据显示，无论是铂敏感（PSOC）还是铂耐药（PROC）的卵巢癌患者，帕米帕利均显示出了良好的临床获益。近日，本报特邀参与此次研究的卵巢癌领域顶级专家复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授就帕米帕利的临床研究、药理学特性以及临床中如何针对卵巢癌“去化疗”的策略等热点问题展开讨论，希望给临床实践带来更多启示。

吴小华

主任医师，博士生导师，教授

复旦大学肿瘤医院妇瘤科主任
妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
中华医学会妇科肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事
IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人
SGO 教育委员会委员、执行委员
西北大学Feinberg医学院妇产科系客座教授
NCCN Framework for Resource Stratification of NCCN Guidelines国际审阅专家
Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学、中华临床解剖学等杂志编委

在BGB-290-102研究中帕米帕利的表现有目共睹，在PSOC患者组的客观缓解率（ORR）为64.6%，在PROC组的ORR为31.6%，您如何评价本项研究的结果？针对这一阳性结果，对于BRCA突变型患者三线甚至更前线的治疗，帕米帕利能带来怎样的解决方案？

吴小华教授

卵巢癌已成为女性生殖系统最常见的三大恶性肿瘤之一，死亡率居妇科恶性肿瘤之首，被称为“沉默的杀手”。尤其是对于复发难治性卵巢癌的治疗，临床医生时常感到困扰，有效的治疗手段十分有限。在刚刚过去的ESMO大会上公布的BGB-290-102研究结果令人感到非常振奋，能够登上国际会议的舞台，体现出了全球同道对中国妇科肿瘤研究成果的肯定。

此次公布的研究数据显示，帕米帕利在PSOC组患者的客观缓解率（ORR）可以达到64.6%，中位持续缓解时间（mDOR）可以达到14.5个月；PROC组患者的ORR是31.6%，mDOR也达到11.1个月，成果是肯定的。既往临床上对于PSOC和PROC患者化疗的ORR分别只有40%和11.8%，而BGB-290-102研究的结果证实，帕米帕利可以为这些患者带来极大获益。

对于BRAC突变阳性且铂耐药的患者，临床医生实际上没有太多的手段去治疗，而传统化疗的有效率只有不到20%。因此对于这些患者，帕米帕利相比于传统化疗具有较大的优势。从这一点来讲，PROC患者更有去化疗的需求，可优先考虑选择帕米帕利。

目前，中国已获批上市的PARP抑制剂有奥拉帕利和尼拉帕利，百济公司自主研发的PARP抑制剂帕米帕利也即将在中国和海外上市。不同的PARP抑制剂有不同的特点，帕米帕利在机制上有三大特点：（1）对PARP1和PARP2酶的强效高选择性；（2）不是 P-gp 的底物，存在抗耐药性；（3）有更强的血脑屏障穿透能力。根据您的理解，BGB-290-102研究中帕米帕利在ORR和DOR方面的突出表现，是否与其机制上的特点相关？您认为这些机制特点会带来怎样的临床意义？

吴小华教授

任何药物发挥作用一定离不开其药理学的特性。帕米帕利对PARP1和PARP2酶具有高选择性，这是其发挥疗效的一个非常重要的前提。当然涉及患者都是 BRAC突变阳性的，后续我们还要进一步探索，比如帕米帕利对于HRD阳性或HRD阴性的BRAC突变阴性患者，是否也具有同样的效果。

其次，我们知道通常肿瘤耐药包括两种形式，即原发性耐药和获得性耐药。目前大多数PARP抑制剂的耐药是获得性的。体外试验研究表明，帕米帕利不是 P-糖蛋白（P-gp）的底物，有望克服 P-gp 过表达引起的耐药。P-gp 位于人体细胞膜上，可将药物从肿瘤细胞中泵出，从而导致细胞内的药物浓度降低而产生耐药性。从这一点上来说，如果在一线即开始使用帕米帕利可能就不会产生耐药。未来，这样的用药顺序可能更好，当然后续还需要更多研究结果来验证。

最后，由于BRAC突变阳性的卵巢癌患者很容易出现脑转移，帕米帕利具有较强的血脑屏障的穿透能力，这一特点在卵巢癌的治疗中也具有很重要的价值。

您怎样看待BGB-290-102研究中帕米帕利的安全性特点？帕米帕利的安全性表现，是否有助于临床更好地做好患者管理？

吴小华教授

跟其他PARP抑制剂一样，帕米帕利同样也存在治疗相关的不良反应（TEAE）。从BGB-290-102研究结果可以看出，帕米帕利最主要的不良反应是血液性毒性，如贫血等；另外还有消化道不良反应，如呕吐等。在研究开展过程中，我们对治疗方案进行了调整，例如，当血色素低于9克时即停药，通过积极的剂量调整和密切的血液学监测，帕米帕利的血液学不良事件跟其他PARP抑制剂相似，没有患者因血液学事件终止治疗。总体上，帕米帕利的不良事件（AE）大多数为1~2级。有91.1%的患者可以通过调整剂量后，持续治疗未终止，仅有7.1%因AE而停药，总体安全性可接受。

另外，大多数患者的AE基本发生在前2个月，临床医生可以通过密切监测和剂量调整而改善，3个月后会趋于稳定，且减量后疗效未受明确影响。到目前为止，我们有的患者已经持续应用帕米帕利治疗近3年，表明帕米帕利的疗效持久且稳定。

对于晚期卵巢癌患者，以手术和化疗为主的初始治疗约70%的患者会在2年内复发，对于反复复发的卵巢癌，化疗有哪些局限性？

吴小华教授

这是一个非常需要我们考虑的问题，“去化疗”的优势人群到底是PSOC复发还是PROC复发？是BRAC突变还是野生型患者？我们该如何选择PARP抑制剂，BGB-290-102研究的数据让我们看到，无论是对PSOC复发还是PROC复发的患者，均可以从帕米帕利的治疗中获益。 对于PSOC复发的患者，毫无疑问可以选择化疗也可以选择帕米帕利；对于PROC的患者，考虑到患者经多线化疗后对化疗的畏惧心理，且传统化疗对这类患者的疗效也非常有限，我个人倾向于可以选择帕米帕利作为挽救治疗的首选。

另外，还有一类患者，既没有BRAC突变，同时又是PROC的患者，其临床治疗具有很大挑战。那么，帕米帕利联合抗血管生成药物或免疫治疗是否能有好的表现，给这类患者带来希望，我们非常期待后续开展更多探索性研究，给临床以答案。

您作为BGB-290-102研究的Leading PI，是否可以请您分享下入组患者中让您印象最深刻的一个病例？

吴小华教授

作为该研究Leading PI，我们中心贡献的入组患者数是排在前列的，有近40例患者是在我们中心入组。其中印象比较深刻的一个病例，是一位37岁卵巢癌患者，这例患者2011年8月来我科进行了全子宫双附件的切除，并在术后进行了8个疗程的化疗。2016年4月患者复查，首次发现结肠旁沟有单个病灶的复发，由于患者属于PSOC复发，我们又对其进行了二次细胞减灭术，同样达到R0切除。由于当时还没有其他更好选择，我们继续采用化疗方案，也取得了一定程度的疾病缓解。

2019年5月患者第二次复发，这次的复发病灶较多，累及多个脏器、多部位。此时患者已经不适合做第三次肿瘤细胞减灭术。幸运的是，正好BGB-290-102研究正在招募患者，满足入组标准后，患者进入该研究，接受帕米帕利进一步治疗。

入组后采用60mg剂量治疗，患者出现中度贫血，随后将剂量调整到40mg，截止目前，患者仍然在治疗中，没有发生其他不良反应。在疗效方面，治疗4个周期时疗效评估显示，病灶大小明显缩小了45%；治疗22个周期后，病灶进一步缩小了80%。目前，所有病灶总的直径的之和仅有8 mm。相信随着帕米帕利的持续治疗，患者能够进一步获得良好预后。该病例展现的疗效，也增加了临床医生使用帕米帕利的信心。

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Cole