免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式。然而，大多数Ⅲ期临床研究排除了伴有活动性的脑转移患者。尽管从理论上来讲，血脑屏障的存在会限制包括抗PD-1/PD-L1等多种药物的通过，但仍有研究评估了抗PD-1/PD-L1药物在NSCLC伴活动性中枢神经系统受累患者中的疗效，且获得了不错的结果。近期，《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）发表文章，汇总目前系统性抗PD-1/PD-L1药物治疗NSCLC伴脑转移患者的临床研究进展，以期为该类患者的未来临床实践提供参考。
临床实践中，20%~32%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在脑转移（BM）。在经治的ALK阳性的NSCLC患者中，BM发生率可达59%。既往因考虑到药物在中枢神经系统转移（CNS）患者中特殊的药代/药动学（PK/PD），传统上一些临床研究均排除了未经治疗的BM患者。事实上，传统的系统治疗药物对于BM的治疗疗效的确不佳。目前免疫治疗已被报道在NSCLC伴BM患者中呈现出潜在的CNS活性，而最新的临床研究结果则显示单克隆抗体（mAbs）无显著的CNS活性，这些发现都有望在不久的将来改变NSCLC伴BM患者的临床治疗。本篇综述汇总了基于mAbs的免疫疗法治疗BM的最新研究结果，评估了这些结果如何挑战先前的认知，并指导目前的临床实践。
NSCLC患者脑转移的系统治疗
传统的化疗药物因无法通过血脑屏障（BBB），对BM患者疗效较差。既往认为分子量大小及溶解度对抗肿瘤药物发挥CNS活性至关重要，而同时肿瘤新生血管可扰乱BBB的生理特征，增加大分子药物进入受损的脑实质。然而，事实上在经一代EGFR及ALK抑制剂治疗的患者通常会发生CNS进展。而这些患者可通过使用下一代高渗透性的抑制剂如奥希替尼、阿来替尼治疗，这也强调了PK/PD对药物发挥CNS活性至关重要。
传统的细胞抑制药物中，替莫唑胺（先前对脑胶质瘤有抑制作用）对实体瘤伴BM患者的治疗效果差强人意；培美曲塞治疗NSCLC BM患者的疗效稍好，预估血浆中的药物分布可达10%，联合卡铂治疗时脑部缓解率（RR）可达40%。其他铂类联合治疗也获得了相似的结果，但缓解持续时间均不长。随着EGFR和ALK TKI的发展，针对癌基因驱动的NSCLC伴BM患者的系统性治疗疗效显著。目前，第三代口服TKI如奥希替尼和阿来替尼在CNS中呈现出显著活性，同时，放疗也已成为BM人群的常用治疗方案。
过去，mAbs因其分子量大且BBB渗透性差而被系统性治疗BM的相关研究排除在外，仅一小部分临床PK/PD研究评估了mAbs进入脑脊液（CSF）的渗透性。实体瘤中，曲妥珠单抗在CSF和血浆中水平的比值在患者接受脑部放疗后大幅提升。另有前瞻性随机临床研究比较了紫杉烷中加入曲妥珠单抗或拉帕替尼后的获益情况，结果显示，尽管曲妥珠单抗组无进展生存期（PFS）比拉帕替尼组显著缩短，但CNS疾病进展更多见于曲妥珠单抗组。这表明mAbs在局部发挥抗CNS的活性可能受CNS解剖学影响。
近年来，新型mAbs免疫检查点抑制剂，为肿瘤学临床实践带来了巨大变革。理论上抗PD-1/PD-L1药物的作用机制是调节免疫细胞活性而非直接作用于大脑，近期对纳武利尤单抗在实体瘤疑似伴脑膜转移患者的CSF水平进行测量，发现其入脑能力与其他mAbs间并无显著差异。
针对NSCLC伴脑转移的免疫检查点抑制剂治疗
ICI治疗NSCLC
与颅外病灶相比，BM的炎症微环境呈现出独特的特征。NSCLC 伴BM患者的肿瘤微环境中，单核细胞来源的巨噬细胞相较于小胶质细胞更为富集。T细胞浸润是适应性肿瘤免疫监测的重要因素，近期报道显示NSCLC 脑转移相对于原发肿瘤样本，T细胞密度显著降低；同时脑转移相对于原发病灶对适应性免疫响应更低（图1）。
图1 原发肺肿瘤及脑转移病灶检测的TILs和PD-L1表达
基于免疫组化检测的PD-L1表达可一定程度预测ICI疗效。在晚期NSCLC中，肿瘤PD-L1表达≥50%提示一线使用帕博利珠单抗疗效优于化疗。临床研究评估抗PD-L1药物证实PD-L1表达及ICI临床获益间存在剂量-响应关系。迄今对NSCLC BM和原发病灶中PD-L1表达评估的最大型研究（73例）显示，80%以上的BM和原发肿瘤中PD-L1表达水平具有一致性。但另有小型研究显示原发肿瘤与BM中PD-L1表达一致性较低。与原发肿瘤相比，CNS中PD-L1表达更低。
ICI的作用机制并不依赖于药物与所有肿瘤细胞病灶的接触，它可使颅外转移灶更易被免疫识别；其次，免疫细胞转运可在CNS中产生抗肿瘤响应。此外，最近发现硬脑膜存在淋巴管，这可能使得CNS抗原递呈至周围淋巴结，改变了我们既往对CNS的免疫豁免的认知。另外，脑中激活的CD4+T细胞通过产生局部IFN-γ，可破坏BBB的完整性，从而使得循环抗体得以通过BBB，这也是抗PD-1/PD-L1治疗发挥潜在作用的一个机制（图2）。
图2 ICI在CNS中作用的潜在相关机制
ICI治疗NSCLC伴活动性脑转移
既往针对初治BM或局部治疗后进展的脑部受累患者进行的一系列临床研究表明，ICI对NSCLC BM患者也具有一定活性。有研究证实纳武利尤单抗对NSCLC伴无症状BM疗效及耐受性良好，且患者颅内与全身缓解情况大体一致。
抗PD-L1单抗获批用于二线治疗晚期NSCLC后有更多临床数据证实ICI在初治或经治进展的BM中的活性。但这些数据多以摘要形式发表，尚缺乏更全面的分析。一项欧洲的多中心研究所获得的NSCLC和ccRCC患者的初步数据以及黑色素瘤中更为成熟的数据表明，颅内缓解更依赖于肿瘤细胞的免疫原性，而非转移性疾病的位置或BBB渗透性。
很多证据表明，从ICI对转移性NSCLC和黑色素瘤患者的临床获益可拓展至颅内腔室，尽管有观点认为黑色素瘤伴CNS患者从免疫治疗中获益更大。如果临床和生物学特征表明ICI在CNS中有潜在活性，越来越多BM患者可考虑进行SRT而不是WBRT，甚至可以对患者进行放疗保留策略的评估。图3整合了目前NSCLC BM患者中抗PD-L1药物发挥颅内活性的预测因子。
图3 NSCLC伴BM患者包含抗PD-L1的系统性治疗建议
ICI治疗NSCLC伴稳定脑转移患者
由于CNS特殊的解剖结构，通过联合局部治疗（主要为放疗）和全身治疗，来增加局部疾病控制以避免加重的神经症状及临床恶化的治疗模式应谨慎考虑，特别是对于全身治疗RR较低的情况。一些晚期NSCLC的临床试验报道了ICI在先前接受放疗以及得到控制的BM亚组患者中的安全性和活性，证实阿特珠单抗在延缓新发BM出现上优于化疗。纳武利尤单抗则被报道显著提升了NSCLC伴BM患者的中位PFS和OS。然而一些研究指出实际情况下脑部RR可能低于有选择性的临床受试人群。
铂类联合帕博利珠单抗在NSCLC伴BM患者中同样获得了PFS和OS的获益（KEYNOTE-189研究）。值得注意的是，帕博利珠单抗在BM患者中的获益要高于那些无CNS受累的患者。
ICI与颅脑放疗
关于ICI在CNS活性中的初步报道提示，患者给予系统性免疫治疗时，脑部也会有所获益。一线帕博利珠单抗单药或联合化疗治疗PD-L1表达≥50%患者显示了免疫治疗在CNS中的潜在活性，但RR均低于50%。在更好的免疫药物开发出来之前，脑部病灶仍需更好的抗肿瘤治疗模式来控制局部的症状性进展。目前，放疗联合系统性治疗用于大多数无靶基因突变的NSCLC BM患者中，抗PD-1/PD-L1在晚期NSCLC中的获批，引发了NSCLC伴BM患者采用ICI治疗的最佳放疗方式及时机的问题。针对帕博利珠单抗以及伊匹木单抗的多个研究表明抗PD-1单抗可加重放射性坏死症状，这也给临床医师正确诊断治疗相关的改变(包括假进展和放射坏死)及真正的疾病进展带来挑战。
从治疗的角度来看，临床试验或需开发新的放射性坏死治疗策略(如贝伐单抗)，既往研究表明贝伐单抗可能具有预防非鳞NSCLC患者发生脑转移的潜力。此外，临床前和临床研究中，放疗联合ICI均有充分的理论基础，有报道称免疫治疗可介导放疗的远隔效应，但尚需等待确证性结论。此外，临床前和临床数据均表明，放疗的最佳时机及剂量对于抗肿瘤免疫响应至关重要，这也使得相关临床试验设计更为复杂。初期病例报告显示ICI特有的PK/PD高度依赖于细胞毒性T淋巴细胞的免疫浸润，且CNS的解剖结构可能导致神经毒性。
总结
ICI独特的PK/PD正在挑战传统的关于单抗对BM活性有限的认知。现有证据表明，抗PD-1/PD-L1药物在长期控制晚期NSCLC伴CNS患者中发挥了一定作用。然而，尚需预测标准来识别可从ICI治疗中最大获益的患者。在这些精心挑选的患者中，尽管尚需更可靠的临床试验证实，但SRT相较WBRT或放疗保留方式更受青睐。虽然ICI在CNS中显示出不错的活性，但尚需探索比抗PD-1/PD-L1单药更好的治疗模式，因而，开展针对NSCLC伴BM患者的前瞻性试验势在必行。同时需要改进成像方式，来鉴别放射性坏死、假进展等，以明确哪些患者最终可从系统性ICI治疗中获益。
Eguren-Santamaria I, Sanmamed MF, Goldberg SB, et al. PD-1/PD-L1 blockers in NSCLC brain metastases: challenging paradigms and clinical practice[J]. Clinical Cancer Research, 2020.
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