乳腺癌作为威胁女性健康的第一大恶性肿瘤，其晚期生存形势不容乐观。既往对于HR+/HER2-晚期乳腺癌选择化疗还是内分泌治疗是一个比较纠结的问题，而今已进入“内分泌+”治疗时代，对于HR+晚期乳腺癌在某些情况下，内分泌联合靶向治疗的疗效甚至优于化疗。对于内脏转移患者，在临床中如何选择最佳治疗策略？【肿瘤资讯】特别邀请到夏国豪教授、许红霞教授、杨宁蓉教授、姚昶教授、虞浩教授就HR+晚期乳腺癌的治疗决策进行分享。
主任医师，医学博士，肿瘤学研究生导师
江苏省肿瘤医院肿瘤内科病区主任
江苏省医师协会肿瘤分会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国老年医学会精准医疗专业委员会委员
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
江苏省肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员
江苏省药物临床评价专业委员会委员
国家药监总局新药临床试验审查专家
江苏省肿瘤医院内科主任医师
中国老年学和老年医学精准医疗分会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会委员
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会青委会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复江苏省分会委员
熟练掌握恶性肿瘤的内科诊断和治疗，尤其擅长肺癌、乳腺癌及消化道肿瘤等肿瘤的个体化治疗、生物靶向治疗及相关并发症的处理
解放军全军肿瘤中心内科副主任医师
从事肿瘤内科临床诊断治疗及临床肿瘤的研究工作20余年。
具有丰富的临床工作经验，参加多项国际国内临床研究。擅长胃肠肿瘤和乳腺癌的化疗和综合治疗。
镇江市第一人民医院乳腺肿瘤内科副主任医师，医学硕士
擅长乳腺癌的综合治疗,以第一作者在核心期刊上发表多篇乳腺癌相关的文章。
乳腺癌发生转移的影响因素及其对预后的影响
夏国豪教授：乳腺癌发生复发或远处转移的影响因素主要为以下几方面：①确诊时的临床病理因素，包括病灶较大、组织分级高、淋巴结阳性患者转移风险增高；年龄＜40岁的患者5年内发生转移的比例为24%，远高于40岁以上患者的9%。②是否接受合理、正规的辅助治疗；③年龄＜40岁、三阴性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌患者更易发生内脏转移。
晚期乳腺癌预后也存在不同的影响因素：①通常年龄较轻、病变局限、初始治疗达到完全缓解者预后较好；②与孤立的胸壁或同侧腋窝淋巴结复发、骨或软组织转移相比，存在内脏转移的预后更差；③在分子分型方面，HR+晚期乳腺癌中化疗受益者生存期更长，HER2+患者接受曲妥珠单抗及拉帕替尼等靶向药物治疗后预后改善，而三阴性乳腺癌患者预后较差；④无复发生存事件（RFS）＞5年提示患者预后更好。
内脏转移是晚期乳腺癌重要的不良预后因素，在多项针对晚期乳腺癌患者的临床研究中，内脏转移性晚期乳腺癌占绝大多数。与局部转移、软组织和骨转移患者相比，内脏转移患者的预后更差，生存率更低，中位生存期仅有0.7年。
HR+内脏转移患者的治疗抉择：化疗 or 内分泌联合方案？
许红霞教授：乳腺癌作为威胁女性健康的第一大恶性肿瘤，其晚期生存形势不容乐观，中位中位生存期为2~3年，5年生存率约为20%。既往对于HR+/HER2-晚期乳腺癌选择化疗还是内分泌治疗是一个比较纠结的问题，而今已进入“内分泌+”治疗时代，对于HR+晚期乳腺癌在某些情况下，内分泌联合靶向治疗的疗效甚至优于化疗，例如排除内脏危象的内脏转移患者。内脏危象指不仅存在内脏转移，并且存在内脏转移所引起的症状和体征，此时肿瘤一般发展迅速，预后差，对于这类患者不适合内分泌联合靶向治疗，而需以化疗为主，使其症状能够被迅速控制。如果内脏转移发展缓慢、HR+、既往内分泌治疗有效，有研究数据表明，内分泌联合靶向治疗的PFS和ORR不亚于化疗。
杨宁蓉教授：对于内脏转移患者，首先需判断是否存在内脏危象。如果存在内脏危象，患者症状可能比较严重，因而需要迅速缓解，此时可能考虑化疗。如果患者没有内脏危象，则更多地会考虑内分泌治疗，例如CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂，或是CDK4/6抑制剂联合氟维司群均是可选治疗方案。PALOMA-1/2研究发现，内脏转移患者可显著获益于哌柏西利联合AI一线治疗。在PALOMA-2内脏转移亚组，哌柏西利联合AI和AI单药的PFS分别为19.3个月和12.9个月，联合组的疾病进展风险降低37%。肝转移和肺转移患者均能从哌柏西利治疗中获得显著的PFS获益。
夏国豪教授：对绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行卵巢功能抑制后，CDK4/6抑制剂联合AI或他莫昔芬都能获得很好的疗效。在2019年ASCO年会上，Young PEARL研究的结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为患者带来了远超化疗的PFS：CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦获得了20.1个月的中位PFS结果，而对照组卡培他滨单药组仅有14.4个月的PFS。考虑到哌柏西利联合内分泌治疗比化疗带来的获益更大，不良反应较化疗更小，因而对于激素受体阳性的Luminal型患者而言，即使有内脏转移也可选用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
虞浩教授：目前包括NCCN、ESMO、ASCO以及CSCO在内的国内外指南均推荐对存在内脏危象的晚期乳腺癌患者首选化疗。但对于非内脏危象的激素受体阳性晚期乳腺癌患者，则推荐优先选择靶向治疗联合内分泌治疗。CDK4/6抑制剂是近年来晚期乳腺癌治疗领域的重大突破，一方面可以延长内分泌治疗的时间，另一方面也能推迟患者接受化疗的时间。Ⅳ期或复发转移乳腺癌很难治愈，其治疗目的是延长生存时间和提高生活质量。治疗首选毒性最小的内分泌治疗方案，能够增加患者治疗的依从性。由于化疗需要频繁入院治疗和监测不良反应，且由于化疗引起患者中性粒细胞下降的概率更高，会降低患者的免疫力。而靶向联合内分泌治疗较化疗不良事件发生率更低，生活质量影响更小。
姚昶教授：对于内脏转移患者既可以使用化疗，也可以使用内分泌治疗，应根据患者具体情况具体分析。首先需明确具体转移的脏器，如是肺转移还是肝转移。其次，需明确是否存在内脏危象的情况。如果患者病情相对稳定，可考虑内分泌联合CDK4/6抑制剂进行治疗，副作用相对较小，患者也更容易接受。如果肿瘤负荷较大，进展迅速，此时内分泌治疗可能无法迅速控制病情，可在化疗后将肿瘤控制后再进行内分泌治疗。此外，还要考虑不同地区、不同药物的可及性。
一线治疗中使用CDK4/6i联合内分泌方案，疾病发生进展后，后线生存是否会被缩短？
夏国豪教授：治疗肿瘤不像治疗高血压和糖尿病，先从低级别药物开始服用，以免产生药物的依赖性。肿瘤治疗需要把疗效最好、副作用小的药物在一线使用，将最好的治疗方法放在最前面才有可能最大程度地提高治疗效果，获得更长的PFS，延长疾病控制时间。如果把疗效差的药物用在前面，有可能因为疾病进展，患者丧失了进一步治疗的机会。
根据我们的临床经验，哌柏西利+内分泌用在前线，并不会缩短总生存，反而会延长总生存时间。哌柏西利+内分泌可达到较高的肿瘤缓解率，能有效地克服或延迟内分泌耐药出现，延长至后续化疗的时间，为晚期患者争取更多的生存时间。疾病进展后，患者还有很多策略可选，我们通过一线、二线和三线治疗，最大限度地延长患者的生存。
Young-PEARL研究与PEARL研究启示
许红霞教授：Young-PEARL研究中内分泌治疗联合靶向治疗取得了阳性结果，但PEARL研究结果正好与之相反，是一个阴性的结果，PFS并没有延长。两个相似的研究却出现了截然不同的结果，令人茫然不解。究其原因，可能与两个临床研究入组人群特征有关。
Young-PEARL研究入组的晚期一线治疗患者占50%，晚期二线治疗患者占33%，未接受任何化疗患者近80%，94%患者仅接受过他莫昔芬的内分泌治疗且所有患者未使用过AI，因此均为AI相对敏感人群，所以内分泌治疗获益更大。而PEARL研究中入组晚期一线治疗的患者仅占17.6%，晚期二线治疗患者占41.2%，晚期三线及以上治疗患者占41.2%, 80%以上患者为多线治疗患者，且所有入组患者均接受过一线及以上内分泌治疗，AI耐药患者（包括原发以及继发内分泌耐药）占70%，氟维司群耐药患者占28.8%，并且从最终研究结果来看，10%的入组患者为非Luminal型，因此这类患者对内分泌治疗的反应性明显下降，是导致该临床试验阴性结果的主要原因。
上述两个研究告诉我们以CDK4/6抑制剂为主的联合内分泌治疗更适合内分泌敏感人群且一线治疗获益更大。两个相同试验药物的临床研究因为入组人群存在不同、治疗时机选择不同而出现“南辕北辙”的结果。当然，PEARL研究的失利也提醒我们，对于临床方案的选择应慎重，CDK4/6抑制剂并不是万能的神药，多线治疗后患者的药物选择仍然需要继续探索。
CDK4/6i发生耐药后，可选靶向药物有哪些？
姚昶教授：CDK4/6抑制剂在我国上市的时间不长，在临床上发生耐药的情况也相对较少。但随着CDK4/6抑制剂在临床中的应用越来越多，耐药问题也可能随之发生。CDK4/6抑制剂是一个细胞周期阻滞剂，作用于细胞增殖的前期。目前针对CDK4/6抑制剂耐药的相关临床研究也正在进行中，例如CDK4/6上游药物CDK2抑制剂也正处于临床试验阶段。此外，针对细胞周期非特异性耐药机制，对于PI3K/AKT/mTOR通路的相关研究也在进行中。
虞浩教授：乳腺癌患者中有约2/3的患者为HR阳性，但HR阳性晚期乳腺癌患者最终都难逃内分泌治疗耐药的结局，临床实践中如何克服乳腺癌患者耐药仍是内分泌治疗领域的主要挑战。另外，NGS尤其是高通量ctDNA检测，能够反映患者基线时的基因突变情况，有助于识别耐药并辅助医生制定下一步治疗策略。
PADA1研究提示，高ESR1突变风险患者（如既往接受AI辅助内分泌治疗患者ESR1突变率为7.1%）可考虑在接受AI联合哌柏西利一线治疗前筛查ESR1突变情况；基线ESR1突变状态可作为AI联合哌柏西利治疗疗效的预后指标，但研究显示ESR1突变患者的中位PFS为11个月，同时1周期的联合治疗后可清除这一突变，以上两点均提示尽管存在ESR1突变，AI联合哌柏西利治疗仍有一定的疗效。新型口服选择性雌激素受体下调剂有望改善ESR1突变患者的预后。
除此之外，目前研究发现，激素受体状态可能与CDK4/6抑制剂的疗效密切相关。其次，有临床前研究结果显示，Cyclin E-CDK2在促进细胞从G1期进入S期的过程中也发挥了重要作用。CDK4/6抑制剂通过抑制Rb磷酸化发挥抗肿瘤作用。因此，Rb基因缺失可能会引起CDK4/6抑制剂耐药。作为细胞增殖的标志物，动态监测Ki-67水平也可作为判断CDK4/6抑制剂疗效的指标。有效抑制或降低Ki-67表达被认为与CDK4/6抑制剂较好的治疗反应相关。
实际上，CDK4/6抑制剂的分子标志物探索非常困难。目前，尽管已有多个分子被认为与CDK4/6抑制剂的敏感性相关，然而大部分研究仅仅处于初步探索阶段，且不同研究间的结论存在不一致、甚至相反的情况。乳腺癌的通路繁多，耐药机制极其复杂，未来仍有待我们进一步探索。相信经过我们的共同努力，有可能尽早阐明相关耐药机制，相关分子标记物可以在临床上广泛使用，以精准指导靶向治疗。
许红霞教授：根据耐药机制的不同，CDK4/6抑制剂耐药后可选择的靶向药也不完全相同。在细胞周期特异性耐药机制中，对于CDK4或CDK6扩增，可以更换CDK4/6抑制剂的种类，予以后续的治疗，目前相关在研临床研究有PACE研究、MAINTAIN研究等。对于HDAC激活，则可以使用HDAC抑制剂，目前在研的临床研究包括ENCORE 301研究、 E2112研究、ACE研究等。在细胞周期非特异性耐药机制中，对于PI3K/AKT/mTOR通路因子过表达，可选用mTOR抑制剂和PI3K抑制剂。而对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗都耐药患者，建议做基因测序和重复biomarker分析的肿瘤活检，以指导后续治疗方案。例如是否存在BRCA1、2突变，微卫星不稳定性位点的监测，后续或可采用靶向治疗或是使用PD-1/PD-L1免疫治疗。当然，在靶向药物用遍之后，还可选择解救化疗。
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