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防患未然、精准管理乳腺癌伴随疾病，优化排兵布阵达到延长生存目标

2020年09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR+乳腺癌的预后较好，其治疗周期也相对漫长，内分泌治疗可长达5年或10年，对接受有潜在心血管毒性治疗或者存在有心血管疾病危险因素的乳腺癌患者而言，血脂管理尤为重要。当芳香化酶抑制剂已成为辅助及解救内分泌治疗的标准方案时，经芳香化酶抑制剂治疗失败的患者也越来越多，面对耐药，有何解决之道？【肿瘤资讯】特别邀请到袁宏钧教授、周美琪教授、邵选教授一同探讨“内分泌+”时代下的血脂管理和耐药问题。

袁宏钧教授

主任医师

浙江省人民医院乳腺外科主任助理

浙江省肿瘤微创联盟乳腺专委会常务委员

浙江省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员

浙江省医师协会甲状腺专业委员会委员

擅长早期乳腺癌的保乳和改良根治术及乳腺肿瘤整形手术，专注镜下乳腺肿瘤切除，在省内率先开展完全腔镜下甲状腺切除及乳腺微创旋切活检术等微创手术

周美琪教授

肿瘤学博士

浙大二院乳腺外科副主任医师

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员

浙江省医学会肿瘤学分会委员

浙江省医学会肿瘤外科分会青年委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江省分会委员

浙江省医学会肿瘤学分乳腺癌多学科诊治学组秘书

邵选教授

肿瘤外科（乳腺）副主任医师

浙江省免疫学会委员

海峡两岸医药交流协会海西乳腺微创美容专家委员会委员

中国医药教育协会浙江省分会委员

浙江省医学会肿瘤营养与治疗学分会委员

长期从事肿瘤临床和基础研究工作，主要对各类乳腺癌、乳腺肉瘤、乳腺其它恶性肿瘤疾病，乳腺纤维腺瘤、乳房结节、乳腺增生性疾病、乳腺其它良性疾病，以及甲状腺相关的良性、恶性疾病有深入研究，并擅长对乳腺癌术后的各种重建和修复工作。近年来参与多项国家自然基金，浙江省自然基金的研究工作，发表SCI文章若干篇。

HR+乳腺癌内分泌治疗的血脂管理

乳腺癌治疗对心血管系统的影响

周美琪教授：乳腺癌治疗可延续很长一段时间，长期生存者在治疗过程中发生心脏损伤事件是正常人的8倍左右，而急性期和慢病期监测是避免致死性心肌损害的关键。对接受有潜在心血管毒性治疗或者存在有心血管疾病危险因素的乳腺癌患者，临床及早预防、及早发现、及早治疗心脏损害尤为重要。乳腺癌确诊后的治疗模式包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等综合治疗，不同的治疗方式可能会不同程度增加患者心血管疾病的发生风险。其中，抗肿瘤治疗导致的心血管毒性反应包括心律失常、冠状动脉疾病、心功能不全与心力衰竭、高血压、血栓性疾病、周围血管疾病、卒中、肺动脉高压、心瓣膜疾病等。其中，绝经后患者体内雌激素水平显著降低，从而导致绝经后乳腺癌患者总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高，部分表现为高密度脂蛋白（HDL-C）的轻度降低，而以芳香化酶抑制剂为代表的内分泌治疗可以使雌激素的水平下降约90%，将会对雌激素敏感的靶器官造成影响，包括对血脂的影响。

不同内分泌治疗药物对血脂的影响

周美琪教授：临床上用于辅助内分泌治疗的药物主要有他莫昔芬和芳香化酶抑制剂。而芳香化酶抑制剂又可分为3种——非甾体类的阿那曲唑、来曲唑，以及甾体的依西美坦。

ATAC研究比较了阿那曲唑和他莫昔芬在绝经后乳腺癌患者辅助治疗的疗效及不良反应，随访100个月结果表明，高胆固醇血症的发生率明显高于他莫昔芬组（9% vs 3%，P<0.05）。BIG 1-98研究结果显示接受来曲唑治疗的患者比他莫昔芬组治疗的患者患有更高的高脂血症风险。ALEX研究报道了阿那曲唑、来曲唑和依西美坦对脂质代谢的影响，研究表明甾体和非甾体类芳香酶抑制剂对血脂的影响不同，甾体类芳香酶抑制剂依西美坦对血脂的负面影响相对较小。因而对于有高血脂或心血管风险等基础疾病的患者选择依西美坦可以更好地控制血脂水平。

血脂是一项可控制、可逆转的指标，如及早发现并处理，可改善患者的预后。乳腺癌患者均应通过定期血脂检测，早期发现血脂异常者，这是预防动脉粥样硬化性心血管疾病的重要措施。从生活方式干预、控制危险因素和规范诊疗入手，努力提高人群血脂异常防治的知晓率、治疗率和控制率水平。

邵选教授：乳腺癌患者心血管疾病发生风险和死亡风险均会显著增加，而心血管疾病发生的重要危险因素便是血脂异常。绝经后雌激素减少和AI类药物的使用，是诱发乳腺癌患者血脂异常的两大关键因素。研究表明，非甾体类AI辅助治疗12月内，可使患者的TC和LDL-C水平升高；而甾体类AI则可降低TC水平，且对LDL-C无显著不良影响。BIG1-98研究显示，服用来曲唑的患者高胆固醇血症发生率显著升高。ATAC研究也证实，阿那曲唑显著增加绝经后早期乳腺癌患者高脂血症风险。因阿那曲唑、来曲唑对血脂的不良影响，美国FDA曾发布黑框警示，要求非甾体类AI在应用中需严格监控血脂。而甾体类AI的前瞻性研究表明，依西美坦不升高患者LDL-C水平，其对血脂的影响显著优于来曲唑。MA27研究也证实，依西美坦与阿那曲唑疗效相当，但前者发生高甘油三酯血症和血胆固醇过多症的患者比例更低。因而综合临床研究数据及发病机制，对于年龄较大的伴有心血管事件的患者而言，使用依西美坦较来曲唑和阿那曲唑要相对好一些。

如何进行血脂管理？

邵选教授：在2007年发布的《中国成人血脂异常防治指南》推荐，绝经后女性每年检测1次空腹血脂；接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后乳腺癌患者每季度检测1次空腹血脂，筛查项目包括TC、LDL-C、HDL-C、TG。

为了更好地规范中国乳腺癌患者血脂异常的管理，有效降低绝经后乳腺癌患者动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，中国专家撰写了《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》。《共识》建议，由于绝经后乳腺癌患者的雌激素水平明显降低，因而更要严格控制胆固醇，而在检测指标中LDL-C为首选。无危险因素患者的LDL-C控制目标值定为3.4mmol/L；合并其他临床疾患或危险因素的患者，目标值则更为严格。例如，合并有糖尿病时，LDL-C控制目标值定为2.6mmol/L以下；如果是糖尿病伴有高血压或其他危险因素，则LDL-C需控制在1.8 mmol/L以下。

周美琪教授：《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》中建议，绝经后女性可以通过改善生活方式或调脂药物治疗达到理想血脂水平。他汀类是最常用的唯一有循证医学证据的调脂药物。此外，来自21项研究荟萃分析显示，乳腺癌患者长期使用他汀类药物对肿瘤风险无影响。换言之，即若在平时监测中发现血脂异常，应尽早接受他汀类药物治疗，也不用担心其对乳腺癌治疗会产生影响。

HR+乳腺癌内分泌药物的转换

AI失败后的治疗选择

袁宏钧教授：芳香化酶抑制剂（AI）辅助治疗失败后的治疗选择可从以下两个角度进行：一是经AI辅助治疗且为内分泌治疗敏感的患者，可选择的治疗方案包括：①氟维司群500mg。氟维司群作为选择性雌激素受体下调剂（SERD）与AI药物作用机制不同。China CONFIRM研究显示，经AI治疗亚组氟维司群500mg组较250mg组无进展生存（PFS）可延长1 倍。②甾体/非甾体AI。既往AI晚期研究证实，对于停药大于12个月复发的患者可以继续使用AI，停药12个月内复发的患者亦可换用另一类AI，如非甾体换用甾体。尽管目前新的研究结果正在从数据上挑战AI作为晚期一线的地位，但结合目前的经济因素和药物可及性，AI仍是合理选择。③AI联合CDK4/6 抑制剂。PALOMA-1 研究中入组的两个队列患者分别有10%和14%为辅助治疗过程中接受过阿那曲唑的治疗，而无针对晚期疾病的系统治疗，结果表明来曲唑联合CDK4/6 抑制剂哌柏西利显著提高了PFS，该研究也成为了哌柏西利获批上市的关键性研究。其后发布的Ⅲ 期研究PALOMA-2 研究结果证实了上述结论，提供了这一方案在晚期一线治疗中的依据。

二是AI耐药后以内分泌为基础的靶向联合治疗：①AI联合依维莫司。PI3K/AKT/mTOR通路是HR+乳腺癌中最常见的突变通路。目前研究证据充分、临床应用较多的即BOLERO2 研究，其证实在非甾体类AI治疗失败后使用甾体类AI联合依维莫司可显著改善患者PFS。PI3K通路抑制剂从研究结果看，α特异性抑制剂alpelisib和taselisib可改善疗效。②氟维司群联合靶向药物（CDK4/6抑制剂或依维莫司）。PALOMA3 研究结果表明，既往内分泌治疗进展（包括AI或他莫昔芬），包括正在辅助治疗或辅助治疗12个月内进展，或是晚期内分泌治疗中进展的患者，哌柏西利联合氟维司群可改善PFS，是晚期内分泌治疗进展后有效治疗选择。③其他内分泌药物，如他莫昔芬和其他SERM，或孕激素等。尽管缺乏与其他内分泌治疗方案的随机临床对比研究，但在大数据时代，一些随机对照研究无法解决的问题需真实世界数据来佐证。此外，还需结合患者的药物可及性、医疗保险情况，选择相对可行的治疗方案。在耐药相关其他通路和靶点的探索方面，如内分泌联合抗血管生成药物、HDAC抑制剂以及PD-1/PD-L1 抗体治疗均有研究正在开展，期待其研究结果为后AI时代提供更丰富合理的临床选择。

哪些患者需要进一步延长内分泌辅助治疗？

袁宏钧教授：近年来研究显示，与ER阴性乳腺癌不同，ER阳性乳腺癌具有延迟复发的风险，存在术后2～3年和7～8年两个复发高峰。接受他莫昔芬治疗5年的患者在乳腺癌诊断后至少15年内仍存在相当高的复发和死亡风险，50%以上的复发和约2/3的死亡都发生在停药之后10年内。ATLAS、aTTom两项大型随机对照研究共同证实了10年他莫昔芬治疗较5年他莫昔芬治疗可降低乳腺癌复发率。MA.17研究和ABCSG-6临床研究也均证实，在他莫昔芬治疗5年之后序贯3～6年AI治疗，能够使绝经后的早期乳腺癌患者获益。因此，目前美国NCCN指南根据患者开始接受内分泌治疗时的月经状态来推荐治疗方案，如为绝经前，可以选择他莫昔芬治疗5年或10年、他莫昔芬治疗5年序贯AI 5年（若他莫昔芬治疗5年后已绝经）、卵巢抑制加他莫昔芬或AI治疗5年等不同的方案。

邵选教授：虽然目前已有不少临床证据支持10年内分泌治疗比5年内分泌治疗能进一步降低复发率和乳腺癌病死率，但是并非所有接受内分泌治疗的患者都需要治疗10年，而且10年内分泌治疗带来更多的不良反应也需要被充分考虑。既往有数项研究，如NSABPB-14临床研究入组了1172例ER阳性但淋巴结无转移的乳腺癌患者，其结果显示10年内分泌治疗并不优于5年，提示对于低复发风险患者而言，5年内分泌治疗可能已经足够。

精准个体化治疗，“内分泌+”前景宽广

袁宏钧教授：HR+乳腺癌本身是预后较好的类型，基于乳腺癌发生发展及耐药机制开发的细胞周期CDK4/6抑制剂、PAM通路抑制剂、HDAC抑制剂等的联合也使内分泌治疗锦上添花。在HR+乳腺癌患者如此丰富的药物选择基础上，我们应结合患者多方面因素进行排兵布阵，使其总生存和生活质量同时得到最大的获益和保障。当然，药物可及性及经济状况也应纳入考虑。

未来HR+乳腺癌的治疗趋势是推崇精准、个体化治疗。一线或二线内分泌治疗联合靶向治疗均优于单独内分泌治疗，尤其是辅助内分泌治疗失败人群。在不考虑经济因素的前提下，可能会首先通过基因检测，精准区分患者人群，再根据人群来选择靶向联合内分泌治疗策略，“内分泌+”的策略应用会越来越广。

仅供医学专业人士阅读参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Grace