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【JAMA】艾立布林联合帕博利珠单抗在HR+/HER2-转移性乳腺癌中未见获益

2020年09月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期发表在《美国医学会杂志》(JAMA Oncology)上的一项随机Ⅱ期临床试验，对艾立布林 (Eribulin)单药与艾立布林联合帕博利珠单抗两种治疗方法在HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者中的效果展开了探索。

研究背景

针对HR阳性乳腺癌的免疫治疗临床发展面临的一个主要挑战是其免疫冷性。相对于其他亚型，HR阳性肿瘤通常与较低的PD-L1阳性率、较低的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)水平和较低的中位肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)相关。既往研究表明，只有一小部分激素受体(hormone receptor, HR)阳性的转移性乳腺癌(metastatic breast cancer, MBC)患者可以从PD-1/ PD-L1抑制剂单药治疗获益。有数据表明如果采取联合治疗效果可能会更好。艾立布林(Eribulin)能够有效地抑制微管聚合，是预处理MBC常用的化疗药物。此外，体内已发现艾立布林可降低TGF-β信号传导，艾立布林联合帕博利珠单抗或可通过同时抑制TGF-β蛋白表达和PD-1/PD-L1轴发挥抗肿瘤免疫作用。在先前的I/II期临床试验中，艾立布林联合帕博利珠单抗已被证实对转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)具有良好的抗肿瘤活性和耐受性，这项研究旨在探索联合治疗在MBC群体中是否安全有效。

研究方法

这项随机非盲的Ⅱ期临床研究对比了艾立布林单药与艾立布林联合帕博利珠单抗治疗在HR阳性(雌激素受体> 1%和/或孕激素受体> 1%)、HER2(原HER2)阴性的MBC中的效果。符合条件的患者被随机(1:1)分为艾立布林单药治疗组和艾立布林+帕博利珠单抗联合用药组。在时长21天的治疗周期里，所有患者都在每个周期的第1和第8天接受1.4 mg/m²艾立布林治疗。联合用药组患者在每个周期的第1天接受另外的200 mg的帕博利珠单抗治疗。随机分配到艾立布林单药治疗组的患者在进展时可以选择接受帕博利珠单抗单药治疗。部分患者的PD-L1状态、TIL和TMB也接受了检测，以评估这些因素对预后的影响。研究的主要终点是无进展生存(progression-free survival, PFS)，次要终点包括PFS/免疫相关实体瘤疗效评价标准(immune-related RECIST, irRECIST)，客观反映率(objective response rate, ORR)/实体瘤疗效评价标准 (RECIST 1.1)，ORR/irRECIST，响应时间，临床受益率(定义为患者完全缓解、部分缓解或病情稳定12周或12周以上的比例)，总生存期(overall survival, OS)以及安全性和耐受性。

研究结果

90名患者中，44例接受艾立布林+帕博利珠单抗联合治疗，另外46例接艾立布林单药治疗。数据截止时的中位随访时间为10.5 (95% CI, 0.4~22.8)个月，有5名患者仍在接受研究治疗。入组所有患者的平均年龄为57岁(30~76岁)。在65例PD-L1状态可查的患者中，有24例(37%)为PD-L1阳性。大多数(81%)患者的TILs水平较低(≤10%)（图1）。52名接受基因组信息检查的患者TMB中位值为6个突变/Mb, 有7例(13%)表现为高TMB。PIK3CA和TP53是患者中最常见的两个基因变异，分别出现16例(31%)和15例(29%)。

图1 患者分组

就疗效而言，帕博利珠单抗的使用没有取得预想的获益。联合治疗组的中位PFS为4.1个月(95%CI, 3.5~6.2)，与艾立布林单药治疗组的4.2个月(95%CI, 3.7~6.1)相比未见改善。在PD-L1阳性人群(n = 24)中，联合与单药治疗最终获得的中位PFS也没有统计学差异(4.2个月 vs. 4.3个月)。对次要终点的评估显示，两组患者的ORR无统计学差异(27% vs. 34%)。此外，两组患者均无完全缓解，缓解时间也无显著差异。OS数据尚不成熟，有45例患者(51%)进行生存随访，根据现有的生存数据两组间的OS差异无统计学意义(13.4个月 vs. 12.5个月)。在PD-L1阳性人群中，两组中位OS亦未见明显差异 (10.4个月 vs. 13.1个月)（图2）。TMB较高的患者(n = 7)原本被认为可能从免疫治疗中获益，但最终基因组分析显示，5个免疫治疗相关基因的变异或拷贝数变化也与PFS无关。9p24.1位点PD-L1、PD-L2和JAK2这3个基因的拷贝缺失似乎在PFS较短的患者中更为常见，但这种关联并不显著。

图2 整体与PD-L1阳性群体接受两种治疗方案的PFS与OS情况

另外，联合治疗的耐受度和安全性同样不佳。两组患者都全部发生了不良反应，3级或4级副反应的发生率在联合用药组为68%，在艾立布林单药组为61%。最常见的副反应包括疲劳，脱发，周围神经病变，恶心，嗜中性白血球减少和肝酶升高。在艾立布林+帕博利珠单抗联合治疗组，最常见的提示可能与免疫原因相关的副反应是肝酶升高(39%)、皮疹(30%)和甲状腺功能减退(14%)。联合治疗组出现2例与治疗相关的死亡，均来自于两种药物均导致的脓毒症背景下的免疫相关结肠炎。

总结

在这项针对HR+/HER2-MBC患者的随机临床试验中，无论是意向治疗人群还是PD-L1阳性人群，与单用艾立布林相比，应用帕博利珠单抗联合艾立布林的治疗方案均未见PFS、ORR或OS改善。因此，未来可能还需要探索在未接受深度治疗患者群体的化疗中增加免疫检查点抑制剂的获益。当然，该研究还有其他值得关注的地方。肿瘤样本缺失导致无法对整个人群中TILs、PD-L1状态和TMB进行探索性分析，且用于生物标志物探索性分析的大部分样本来自原发肿瘤，而复发MBC的基因组情况与原发肿瘤是不同的。另外，由于PD-L1阳性肿瘤的样本量较小，PD-L1阳性是否可以影响治疗获益或需在更大样本的基础上进行评估。这些问题都有待未来的进一步研究进行解答。

参考文献

Tolaney SM, Barroso-Sousa R, Keenan T, et al. Effect of Eribulin With or Without Pembrolizumab on Progression-Free Survival for Patients With Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Metastatic Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2020 Sep 3]. JAMA Oncol. 2020;10.1001/jamaoncol.2020.3524. doi:10.1001/jamaoncol.2020.3524

责任编辑：Yoana
排版编辑：Yoana