自20世纪70年代内分泌治疗成为HR+/HER2-乳腺癌全身治疗的基石，内分泌治疗方案也历经迭代，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案的横空出世，不断刷新HR+晚期乳腺癌的治疗效果，也因此被写进了国内外权威乳腺癌诊疗指南，成为首选治疗推荐。【肿瘤资讯】特别邀请到顾军教授、陆澄教授、尹必俭教授、沈恩超教授、邹玺教授就HR+晚期乳腺癌一线治疗方案选择及耐药机制探索进行分享。
解放军东部战区总医院普通外科主任医师 医学博士副教授
南京大学、南京医科大学、南方医科大学硕士研究生导师
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
江苏省抗癌协会甲状腺癌专业委员会常务委员
中国医药教育学会乳腺病专业委员会委
江苏省医学会外科分会乳腺学组会员
江苏省医学会内分泌分会甲状腺专业组委员
中国医师协会精准医疗专业委员会委员
南京市医学会医疗事故鉴定委员会鉴定专家库专家
主任医师 教授 博士生导师
南京市妇幼保健院 乳腺外科主任
江苏省医学拔尖人才（首批）
江苏省“333”高层次人才
江苏省乳腺甲状腺内分泌外科学组常委
江苏抗癌协会（乳腺组）常委
江苏省中西医结合学会乳腺病专业委员会副主任委员
江苏省肿瘤医院 肿瘤内科 主任医师
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟肝胆胰肿瘤专家委员会委员
从事肿瘤内科治疗临床、科研及教学近三十年，擅长乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤及头颈部肿瘤的内科治疗
承担及参与多项乳腺癌相关新药、新方案的国际、国内多中心临床试验
发表论文多篇
主任医师，硕士研究生
毕业于南京医科大学，从事乳腺专业十余年，擅长乳腺癌手术及综合规范化治疗
江苏省中医院肿瘤科副主任
主任中医师，中医学博士后，硕士生导师
江苏省中西医结合十佳青年之星
江苏省第二批优秀中青年中医临床人才
江苏省333人才培养工程第三层次培养对象
江苏省六大人才高峰资助对象
江苏省中西医结合学会肿瘤分会青年副主任委员
中华中医药学会肿瘤分会委员
中国生物医学工程学会靶向治疗技术分会委员
中国老年医学学会肿瘤分会委员
《江苏中医药》青年编委
主持的晚期胃癌项目获“江苏中医药科学技术奖一等奖”
主持国家级科研项目和省级科研课题10余项，获得国家发明专利6项
多个SCI杂志审稿人，第一作者和通讯作者发表SCI论文及中文核心论文30余篇，主编和副主编专著2本
CDK4/6i刷新纪录，地位升级成为Ⅰ级推荐
沈恩超教授：自1971年Cole等报道晚期乳腺癌患者使用他莫昔芬后，内分泌治疗已成为HR+/HER2-乳腺癌全身治疗的基石。从20世纪90年代开始，芳香酶抑制剂（AI）在转移性癌症治疗中取得进展，在绝经后转移性乳腺癌中显示出优于他莫昔芬的优势。后来，由于他莫昔芬和AI在新确诊乳腺癌患者中显示出益处，因此这些药物也成功地进入了辅助治疗，现在经常用于降低远处复发的风险。
随着对乳腺癌内分泌耐药机制的探索，新的靶点抑制剂联合内分泌治疗为内分泌耐药的患者提供了更多更优的选择，延缓了化疗的使用。近年来，CDK4/6抑制剂一直在刷新晚期HR+乳腺癌的治疗效果，其中哌柏西利、玻玛西林 (abemaciclib)、瑞博西林 (ribociclib)已获得美国FDA批准与内分泌治疗联合用于一线。在临床疗效上，3种CDK4/6抑制剂联合AI用于晚期乳腺癌一线治疗均可显著延长PFS，降低疾病进展风险50%左右。
顾军教授：在最新发布的《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》中，CDK4/6抑制剂的地位全面升级，证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，覆盖内分泌初治和经治的全人群，全面进入HR+晚期乳腺癌一线治疗的首选推荐。
对于未经内分泌治疗的HR+绝经后晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂+AI成为Ⅰ级推荐，1A类证据，原Ⅰ级推荐的内分泌单药则调整到Ⅱ级。相关研究包括PALOMA-2、MONALEESA-2。
对于他莫昔芬治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群也调整为Ⅰ级推荐，原Ⅰ级推荐的内分泌单药同样调整到Ⅱ级。在随机Ⅲ期研究 PALOMA-2研究中，有约47%的患者接受过辅助他莫昔芬治疗，占接受过辅助内分泌治疗患者（56.3%）的绝大多数。同样MONALEESA-2研究中有44%的患者接受过辅助他莫昔芬或非甾体AI的治疗，患者获益趋势与PALOMA-2研究类似。
对于AI治疗失败的患者则进一步细分，其中非甾体AI治疗失败的患者首选Ⅰ级推荐为CDK4/6抑制剂联合氟维司群，1A类证据。甾体AI治疗失败的患者中，Ⅰ级推荐则为CDK4/6抑制剂联合氟维司群，1A类证据。PALOMA-2研究中，既往接受过内分泌治疗的患者达到约56%，其中接受过AI类药物（来曲唑、阿那曲唑或依西美坦）治疗的患者比例达到27.6%。Ⅲ期PALOMA-3研究评估哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗后进展的ER＋/HER2－的晚期乳腺癌，同样得到了类似的结论。而在MONARCH 2研究中约有70%的患者为经AI治疗进展，在换用CDK4/6抑制剂联合后同样取得了临床获益。
疗效更胜一筹，内分泌联合治疗大有可为
尹必俭教授：Young-PEARL研究是第一个在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、随机、多中心、开放Ⅱ期临床研究，共纳入14个中心189例患者，允许既往行一线化疗患者及一线行他莫昔芬治疗患者入组。184例患者随机分为哌柏西利+依西美坦+亮丙瑞林组(92例) 和卡培他滨组(92例)。中位随访17个月，结果显示，哌柏西利联合内分泌治疗组的疗效显著优于卡培他滨，中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR=0.659；95%CI：0.437~0.994；P=0.0469）。预先设定的亚组中既往未接受过化疗及无内脏转移患者，哌柏西利联合依西美坦组PFS均显著优于卡培他滨组。这提示在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中内分泌治疗更胜一筹，即使在二线治疗中内分泌治疗依然大有可为。
邹玺教授：美国的一项真实世界研究显示，超过65%临床医生倾向选择一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗；仅6.3%医生倾向于一线使用化疗；超过50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线使用了CDK4/6抑制剂+内分泌。这与CDK4/6抑制剂为口服剂型，且相对化疗对人体伤害较小，以及美国经济条件和医保政策有关。哌柏西利联合内分泌治疗方案在真实世界的满意度高，96.4%患者认为哌柏西利治疗达到或超出治疗预期，92.2%认为不良反应与预期相当或比预期好。
而真实世界结果也与PALOMA系列研究一致。IRIS研究在多个国家开展的回顾性研究依据年龄、体能状态（ECOG评分）及内脏转移状态进行亚组分组，绝大多数（78%）患者选择125 mg/d作为哌柏西利的起始剂量，仅少数患者（19.7%）需剂量调整，且剂量调整不影响疗效。哌柏西利联合内分泌治疗的客观缓解率（ORR）超过75%，临床获益率（CBR）超过90%，且各亚组均有超过 3/4 的患者达到ORR。哌柏西利联合AI治疗的2年PFS率达64.3%，2年OS率超过90%。而在没有内脏转移的亚组中，2年PFS率达到85.8%，2年OS率达到90.7%。也因此在今年的CSCO乳腺癌诊疗指南中将哌柏西利联合AI治疗作为I级推荐。
不良反应有差异，生活质量不降低
沈恩超教授：在CDK4/6抑制剂联合AI或者氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利和瑞博西林（Ribociclib）的中性粒细胞减少发生率较高，而玻玛西林（Abemaciclib）的腹泻发生率高，根据既往研究显示，特异性抑制CDK4/6不会引起肠道毒性，但是CDK9作为一种转录调节蛋白，可能介导了玻玛西林治疗引起的肠毒性和腹泻。另外，瑞博西林和玻玛西林肝功能指标异常，瑞博西林能促使患者Q-T间期延长， 玻玛西林血栓事件发生率较高，其中又以玻玛西林的停药比例、降低剂量比例和严重不良反应的比例最高，同时在全球和中国患者的安全性比较中，玻玛西林用于中国患者引起的中性粒细胞减少和肝功能异常发生率均较高，但以上数据均在不同试验数据中对比获得，非头对头研究，仅可做用药参考。基于上述结果，我们可以初步得出结论，CDK4/6抑制剂的不良反应影响特殊患者的药物选择，心血管疾病患者不宜选择血栓事件和Q-T间期延长的药物，而肝功能损害的患者不宜选择转氨酶升高发生率高的药物。
在不良反应处理方面，哌柏西利引起的血液毒性与化疗的机制不同，其通过细胞周期阻滞导致的骨髓抑制，并未影响细胞凋亡，可通过剂量中断或减少迅速逆转。在真实世界POLARIS研究中老年患者（≥70岁）使用哌柏西利+AI的不良事件发生率低于Ⅲ期临床试验数据，82%的老年患者哌柏西利起始剂量为125mg/d，且无需调整起始剂量。另外，在CDK4/6抑制剂使用过程中，与其他CDK4/6抑制剂相比，哌柏西利需要检测的指标较少，只需监测血常规，而玻玛西林还需要肝功能监测，瑞博西林还需监测心电图、血清电解质、肝功能等，因此使用CDK4/6抑制剂哌柏西利可简化治疗流程，同时停药率低。
顾军教授：哌柏西利作为CDK4/6抑制剂一个代表产品，与其他CDK4/6抑制剂一样比较显著的不良反应为会引起中性粒细胞减少。而其对患者生活质量和治疗依从性是否存在不良影响呢？2020 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了MADELINE研究结果，探索了哌柏西利引起的中性粒细胞减少对于患者的功能和生活质量的影响。MADELINE研究是一项观察性多中心研究，HR+/HER2-进展期乳腺癌患者使用哌柏西利联合方案治疗，随访6个月，使用一种新型移动装备每日、每周、每月为周期记录生活质量的患者报告结局，以评估哌柏西利治疗患者中，和没有发生中性粒细胞减少的患者相比，发生中性粒细胞减少是否和生活质量降低相关。患者在基线和每个周期完成SF-12和CES-D-10问卷，记录每日的疼痛/乏力症状（0~10分），每周记录乳腺癌及其治疗对于家庭社会生活、生育、体力活动和精神的影响（0~5分）。在139名患者中，45%发生了≥1级中性粒细胞减少，1~4级分别是17%、27%、24%、2%；11%的患者因为不良反应导致剂量减量。SF-12体力/心理评分和CES-D-10未显示出中性粒细胞减少和生活质量降低相关。具有和不具有中性粒细胞减少的患者每日疼痛/乏力评分相对稳定。各周期乳腺癌及其治疗的影响没有显著变化。因此，使用哌柏西利发生中性粒细胞减少的患者生活质量没有降低，在随访阶段也没有出现数值上或临床上有意义的生活质量降低。每日收集的患者报告结局表明低水平的疼痛/乏力随着时间发展没有明显变化。通过该研究可以看出在哌柏西利使用中，患者适应性良好，不良反应相对较低，这是保证患者在治疗过程保持良好依从性的基础。
邹玺教授：由于哌柏西利为口服剂型，服用方便，患者接受度很高，其生活质量较化疗等治疗也相对较好。哌柏西利最主要的不良反应为中性粒细胞减少，而根据今年ASCO会议上公布的MADELINE研究结果中，仅45%的患者发生了≥1级中性粒细胞减少，其中2级和3级的发生率分别为27%和24%，4级发生率仅为2%，比例非常少。对于中性粒细胞的减少，对于患者而言更多的是心理上的焦虑，对患者生活质量影响并不会很大，且真正的危险度也不是很高。
综合权衡制定治疗决策，联合方案获益明显
陆澄教授：HR+乳腺癌既往的治疗选择为内分泌治疗，而CDK4/6抑制剂问世后，则又多了一个选择。从CDK4/6抑制剂的研发路程看，一线联合内分泌治疗针对的都是内分泌治疗敏感患者，无进展生存期（PFS）可以达到24个月。二线一般都是内分泌治疗继发耐药的患者，此时CDK4/6抑制剂联合内分泌的疗效相对较差，从这一结果看，显然提前使用CDK4/6抑制剂联合方案疗效会更好。对于初治患者，我们的治疗目标是治愈，如果有好的药物，为何不把它放在初治时使用？等到其耐药后或是出现复发转移再治疗，则失去了治愈机会，只能延长生存期和提高生活质量。CDK4/6抑制剂疗效可靠，其联合内分泌治疗早用比晚用好，患者获益可能更多。
当然，在临床实践中也要根据药物的疗效、可及性、安全性、药物价格和患者承受力等因素综合考虑。与我而言，对于肿瘤负荷高、年轻的患者，可考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案；对于肿瘤负荷低的患者，内分泌单药治疗也足够，不一定需要联合CDK4/6抑制剂。
尹必俭教授：PARSIFAL研究是全球第一个多中心头对头对比氟维司群联合CDK4/6抑制剂和来曲唑联合CDK4/6抑制剂的研究，旨在评价哌柏西利联合氟维司群或来曲唑在内分泌敏感的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。
研究共纳入486例未曾接受过晚期治疗且内分泌敏感ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1∶1随机分组后接受哌柏西利+氟维司群与哌柏西利+来曲唑治疗。中位随访32个月显示，哌柏西利+氟维司群与哌柏西利+来曲唑组的mPFS分别为27.9个月 vs 32.8个月（HR：1.1；95%CI，0.9~1.5；P=0.321）；3年OS率分别为79.4％ vs 77.1％（HR：1；95％CI，0.68~1.48；P=0.986），ORR分别为46.5% vs 50.2%，CBR分别是70.8% vs 69.1%。
PARSIFAL研究未达到CDK4/6抑制剂+氟维司群对比CDK4/6抑制剂+AI优效的研究终点，由于PFS相关HR置信区间1.45超过界值1.21，非劣效分析暂不能确定。因此，对于内分泌敏感晚期患者，氟维司群与AI类药物均是CDK4/6抑制剂的一线优选搭档，根据既往MONARCH2等研究，对既往内分泌耐药的患者，氟维司群联合CDK4/6抑制剂有PFS和OS获益。
耐药探索任重道远，基因检测引导前行
陆澄教授：乳腺癌患者中有约2/3的患者为HR阳性，但HR阳性晚期乳腺癌患者最终都难逃内分泌治疗耐药的结局，临床实践中如何克服乳腺癌患者耐药仍是内分泌治疗领域的主要挑战。由于肿瘤的异质性，在乳腺癌标本中，可出现多达七八种不同的分子生物学类型的乳腺癌，如何将其进行区分，可通过NGS尤其是高通量ctDNA检测，反映患者基线时的基因突变情况，有助于识别耐药并辅助医生制定下一步治疗策略。
有研究发现，Rb基因缺失可能会引起CDK4/6抑制剂耐药。作为细胞增殖的标志物，动态监测Ki-67水平也可作为判断CDK4/6抑制剂疗效的指标。有效抑制或降低Ki-67表达被认为与CDK4/6抑制剂较好的治疗反应相关。实际上，CDK4/6抑制剂的分子标志物探索非常困难。目前，尽管已有多个分子被认为与CDK4/6抑制剂的敏感性相关，然而大部分研究仅仅处于初步探索阶段，且不同研究间的结论存在不一致，甚至相反的情况。乳腺癌的通路繁多，耐药机制极其复杂，未来仍有待我们进一步探索，任重而道远。
尹必俭教授：对于内分泌治疗耐药或CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择，目前也正在进行多种靶向药物尝试，如BCL-2抑制剂、AR抑制剂、IGF抑制剂、RET抑制剂、人源化抗HER2／HER3双特异性抗体、多靶点TKI、CDK7 抑制剂、TGF-β1抑制剂、Aurora KinaseA抑制剂等。在去年的圣安东尼奥大会及今年的ASCO会议上也有相关研究的报道，也显示出患者的获益趋势，我们也期待后续其他研究的结果出现。
目前针对CDK4/6抑制剂耐药后的患者，必须以基因检测为导向，指导HR+晚期乳腺癌的药物选择。肿瘤的基因突变是在不断变化的，这种变化可由肿瘤的治疗诱发。基因检测可提示敏感和耐药基因，追踪肿瘤整个治疗过程中内在的基因突变事件，用于指导晚期乳腺癌治疗的选择。 在ESR1突变和PI3CA突变的基础上，期待未来有更多基因检测的研究探索，指导临床实践，为患者带来更大的获益。
仅供医学专业人士阅读参考
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