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肺癌免疫治疗的进展

2020年09月09日

来源：“肺抚治言”微信公众号

PD1/PDL1免疫治疗是具有划时代意义的癌症免疫治疗方式。免疫治疗可以单独使用，然而，大约只有20-30%的患者在接受单一免疫治疗药物后会获得持久的疗效。因此，大多数情况是作为其他疗法（手术、化疗、放疗、靶向治疗等）的辅助治疗。

肺癌的分期是制定治疗方案的重要依据。以非小细胞肺癌为例（占肺癌的85%），其大致分期如下：

非小细胞肺癌确诊时不同分期占比

Ⅰ 期、Ⅱ 期肺癌，占16%左右，为早中期肺癌，手术根治效果较好。

Ⅲ 期，主要为局部晚期肺癌，约占22%，同步放化疗后，可使用免疫治疗巩固疗效，或多学科评估降期可能性，如能做到完全切除，可考虑手术治疗。

Ⅳ 期，即晚期肺癌，占比高达57%左右，失去了手术根治的机会。

免疫治疗何时用？

由上可知，尽管早期肺癌的检出率越来越高，但大多数肺癌患者确诊时已是晚期，失去了手术根治的时机。同时，尽管部分早期肺癌或局部晚期肺癌患者通过手术完全切除，若经病理评估，存在较高的复发风险，在这种情况下，就需要药物进行治疗了。

最早的肺癌药物治疗是化疗，其强大的毒性虽可有效杀伤肿瘤细胞，但不可避免的损伤正常组织、细胞，造成严重的副作用致有些患者无法耐受，限制其在高龄或体质较差的肺癌患者中使用。不仅如此，有些肿瘤细胞会在几个疗程化疗后产生耐药。

随后基于基因检测的靶向治疗，通过不同的驱动基因使用相应的靶向药物，可对肺癌细胞精确杀伤。

经过数十年的发展，靶向治疗已成为驱动基因阳性的肺癌患者的标准一线治疗方案。

我国肺癌患者存在驱动基因突变占比高达50%以上，这意味着有超过一半的患者可以接受靶向治疗。常见的基因突变包括EGFR，ALK和ROS1等。

选择何种靶向药物，不仅要依据驱动基因，还要结合具体病情进展情况和药物安全性。但是，机体正常细胞可能也存在靶标，因此，靶向治疗也存在误杀机体正常细胞的可能性，同样，靶向药物随着治疗时间的延长也终将会耐药。

而对于基因检测阴性的非小细胞肺癌患者（鳞癌或非鳞癌），首选 PD1 免疫治疗联合/不联合化疗，与既往标准治疗相比，可显著延长生存期。

此外，驱动基因阳性患者靶向治疗失败后，免疫治疗也许将会带来希望。

Ⅲ 期不可切除非小细胞肺癌的标准治疗是同步放化疗，现有研究显示，放化疗后使用 PD-L1 免疫治疗进行巩固，可显著延长生存期。

另外，对于广泛期小细胞肺癌患者，免疫治疗也展现出生存优势。

如何预测免疫治疗的疗效

由于免疫治疗的原理在于阻断肿瘤细胞表面的 PDL1 或者免疫细胞表面的 PD1 ，因此很容易想到：是否 PD1/PDL1 表达越多，PD1/PDL1 免疫治疗效果就越好？

的确，从目前国内外的研究试验中我们发现 PD1/PDL1 高表达的患者，响应免疫治疗的概率更高。但需注意的是，这里仅仅提到的是概率，并不意味着PD1/PDL1低表达的患者免疫治疗效果一定差，而高表达的患者效果一定好。因此，PD1/PDL1 的表达只是作为一个疗效预测指标，也有 PD1/PDL1 阴性的患者从免疫治疗中获益。

除了 PD1/PDL1 表达，肿瘤基因突变负荷检测（ TMB 检测）也在一定程度上可以预测免疫治疗的效果。

所谓 TMB ，就是指用基因检测的方法，通过组织病理切片或外周血测定肿瘤细胞相对于正常细胞发生突变的程度。TMB 越高，就越容易被免疫细胞识别进而杀伤。因此，理论上TMB高的患者接受免疫治疗响应概率也高。

免疫治疗是一个新领域，尽管有上述检测手段，但预测效果往往不佳，如何准确预测患者是否响应依旧存在挑战。

免疫治疗有副作用吗

由于免疫系统过度激活，PD1免疫治疗也会带来副反应，大约有2/3的肺癌患者在接受PD1免疫疗法后会出现不同程度的副作用，包括皮疹（发生频率最高，17%）、内分泌毒性（甲状腺功能异常）、肺炎、肠炎、肝炎等，我们称之为免疫相关不良反应。

需要指出的是，免疫治疗较化疗和靶向治疗不良反应发生率低，且多数免疫相关不良反应轻微、可逆。

出现免疫相关不良反应的患者不要过度担心，因为这也预示着更好的疗效反应。免疫治疗所产生的副作用个体差异较大，因此，早期识别并正确对待至关重要。

周谦君

主任医师，副教授，硕士生导师

上海市胸科医院肺部肿瘤中心胸外科主任医师，副教授，硕士生导师。
中国抗癌协会肺癌专业委员会专业委员
中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会专业委员
中国医学装备协会智能装备技术分会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肿瘤标志物临床转化研究协作组专业委员
日本东京癌研有明医院呼吸器外科，客座教授
美国德克萨斯州大学，MD Anderson癌症中心胸外科&肿瘤科，高级访问学者
荣获上海市科普教育创新奖、第六十届日本肺癌年会国际肺癌研究者Travel Award 、上海市胸科医院科研人才培养计划第一梯队，上海交通大学医学院“新百人计划”
从事胸外科临床工作二十余年，对肺癌、纵隔肿瘤、食管癌等胸部恶性肿瘤的诊断和手术有丰富经验，尤其是对高龄和危重患者的围手术期处理颇有心得，对特发性乳糜胸等胸外科疑难杂症的处理也有独到见解。对局部晚期肺癌病患采取新辅助化疗及免疫、靶向治疗后的根治性手术，远、近期疗效良好，积累了相当多的临床经验。
参编胸外科专著三部，近五年以第一作者或通讯作者身份发表SCI论文及中文核心期刊共计12篇，其中SCI论文总计影响因子超过40分，最高影响因子为8.579分。

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2022年06月17日

阙丽琳

玉林市第一人民医院 | 肿瘤内科

Ⅲ 期不可切除非小细胞肺癌的标准治疗是同步放化疗，现有研究显示，放化疗后使用 PD-L1 免疫治疗进行巩固，可显著延长生存期。

2021年07月06日

乔红梅

宝鸡高新人民医院 | 放射治疗科

如何预测免疫治疗疗效，仍需进一步研究！

2021年05月04日

阙丽琳

玉林市第一人民医院 | 肿瘤内科

Ⅲ 期不可切除非小细胞肺癌的标准治疗是同步放化疗，现有研究显示，放化疗后使用 PD-L1 免疫治疗进行巩固，可显著延长生存期。