随着各种新药的问世，淋巴瘤的治疗已进入靶向免疫化疗时代，但仍有部分淋巴瘤尤其复发/难治（R/R）患者新药可及性差，治疗选择有限。CD30是淋巴瘤的诊断标记物和潜在的治疗靶点。2020年5月14日，全球首个也是目前唯一一个以CD30为靶点的抗体偶联药物（ADC）维布妥昔单抗（简称BV）在中国正式被批准治疗成人CD30阳性R/R系统性间变大细胞淋巴瘤（sALCL）和经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。2020年8月6日，维布妥昔单抗全国上市会顺利召开，2020年8月26日维布妥昔单抗北方区域系列上市会暨CD30阳性淋巴瘤专家论坛在线上召开，淋巴瘤领域专家针对未来临床实践中如何规范合理地使用该药进行了深入探讨。【肿瘤资讯】现将此次会议的内容总结如下。
本次会议由中国医学科学院肿瘤医院的石远凯教授和黑龙江省肿瘤防治研究所的张清媛教授作为大会主席致辞，主持专题讲座。
CD30为重要的诊断标记物和潜在的治疗靶点
首先，中国医学科学院肿瘤医院的冯晓莉教授带来“淋巴瘤CD30临床检测与靶向治疗”的报道。首先，冯晓莉教授强调多种类型淋巴瘤均表达CD30，且不同淋巴瘤CD30表达模式不同，100%ALK-或ALK+ sALCL患者一致性强表达CD30，约60%外周T细胞淋巴瘤（PTCL）-非特指型患者局部和/或弱表CD30，cHL中RS细胞表达CD30。CD30检测在淋巴瘤鉴别及分型诊断中具有重要意义。另外，约15%～20%B细胞淋巴瘤表达CD30，这部分患者具有良好的预后和独特的基因表达特征。目前检测CD30表达的方法包括免疫组化染色、流式细胞术及酶联免疫吸附测定（ELISA）。最后，冯晓莉教授表示除了作为诊断性标记物，CD30是cHL、B细胞和T细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的潜在治疗靶点。
BV靶向CD30成功治疗CD30+cHL、B细胞和T细胞NHL
接下来，会议特别邀请了中国人民解放军总医院的杨清明教授带来“靶向CD30阳性淋巴瘤：现在与未来”的报道。杨清明教授首先提到CD30已成为多种淋巴瘤的有效治疗靶点，包括cHL、B细胞和T细胞NHL。
随后，杨清明教授具体讲解了临床试验中BV治疗cHL、B/T细胞NHL的疗效。2期关键研究中，BV治疗R/R sALCL的5年总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为60%和39%。3期ECHELON-2研究证实BV联合CHP一线治疗CD30+PTCL，尤其ALCL患者有PFS和OS获益。
ECHELON-1研究中，BV联合AVD一线治疗cHL PFS持续显著获益，且减少了后续抗肿瘤治疗的需求。HD21研究进一步探索BV一线治疗cHL的地位。另外后续有多个研究探索了BV联合PD-1单抗一线治疗年龄＞60岁患者的疗效，以及作为移植前挽救治疗的疗效或用于一线治疗失败R/R年轻HL患者的疗效。
原发纵膈大B细胞淋巴瘤CD30表达量较高，BV疗效较好。另外，2期临床试验证实BV单药治疗R/R弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有良好疗效。也有研究探索了BV联合R-CHOP方案一线治疗B细胞淋巴瘤的疗效，研究仍在进行中。
最后，杨清明教授总结强调，BV治疗CD30+cHL、B细胞和T细胞NHL效果显著，BV联合CHP方案已成为ALCL患者一线首选治疗方案，为NCCN 1A类推荐。
讨论环节
接着，赵东陆教授、苏航教授、杨清明教授和冯晓莉教授围绕“未来临床中CD30病理检测的意义，BV能靶向哪些CD30阳性淋巴瘤和BV在NHL治疗中的地位”等话题展开激烈讨论。
未来临床中CD30病理检测的意义
赵东陆教授表示CD30病理检测如CD30阳性为临床使用BV提供理论依据。冯晓莉教授表示目前判断CD30是否阳性的阈值尚无定论，但只要CD30阳性，即使阳性率极低，BV也可结合CD30阳性细胞，MMAE进入细胞发挥细胞毒作用。
BV能靶向治疗多种CD30阳性淋巴瘤
赵东陆教授表示BV可治疗多种CD30淋巴瘤包括cHL, B细胞和T细胞NHL。杨清明教授表示BV可联合CHP方案一线治疗PTCL。针对R/R PTCL患，BV可联合吉西他滨、脂质体阿霉素和苯丁酸氮芥等药物组成的方案。BV为ADC药物，由CD30单抗、连接体和细胞毒药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）构成，ADC技术确保MMAE进入CD30阳性细胞内发挥细胞毒作用。
BV治疗改变了PTCL患者的治疗模式和生存格局
本次报道由北京大学第三医院的景红梅教授主持，由四川大学华西医院的邹立群教授带来“外周T细胞淋巴瘤治疗进展”的报告。邹立群教授首先讲到CHOP方案治疗PTCL患者CR率较低，且PFS和OS均较差，除ALK+PTCL外，5年OS均不足50%， CHOEP方案可改善部分PTCL患者预后。新药方面，BV治疗效果显著，3期ECHELON-2研究结果显示BV联合CHP一线治疗CD30+PTCL有PFS和OS获益，这是首项显示所评估治疗方案与现有PTCL标准治疗（CHOP方案）相比具有总生存期获益的前瞻性试验。据此2019年NCCN更新了PTCL的一线治疗推荐，优选BV联合CHP。另有研究探索了BV-CHP方案中添加依托泊苷并联合BV巩固治疗的疗效，研究仍在进行中。
对于R/R PTCL，2期关键研究显示BV治疗R/R sALCL 的5年OS和PFS分别为60%和39%。Allo-HSCT治疗显著改善R/R T细胞淋巴瘤患者预后，BV/Nivo作为allo-HSCT前桥接治疗成功。另外，BV单药或联合治疗皮肤T细胞淋巴瘤蕈样真菌病/Sezary综合征也具有一定疗效。
最后，邹立群教授表示BV一线治疗改变了PTCL患者的治疗模式和生存格局，且为R/R患者带来了新的治疗选择。
ADC技术确保BV高效低毒地发挥抗肿瘤作用
最后，来自中国医学科学院肿瘤医院的刘鹏教授带来“ADC药物之我见”的报道。首先，刘鹏教授讲到ADC药物由靶向特定靶点的抗体、细胞毒药物和连接桥构成，可实现位点选择性药物传递，提高化疗疗效，减少系统性暴露和毒性，具有“增效减毒”的优势。
BV经历了漫长的研发过程，是首个成功的ADC药物。BV由靶向CD30的单克隆抗体、细胞毒药物MMAE和蛋白酶可切割的连接体组成，BV可结合细胞膜表面CD30，被快速内吞进入溶酶体，连接桥被降解，并释放出MMAE，MMAE与微管结合并破坏微管蛋白网， G2/M期被抑制，细胞发生凋亡。另外，MMAE具有膜通透性，可作用于旁邻的CD30-肿瘤细胞，导致细胞凋亡。另外，BV还可通过内质网应激诱导免疫源性细胞死亡。上述机制扩大了BV治疗CD30+淋巴瘤的效应，即使患者CD30表达率低，也可获益于BV治疗。
由于具有高效低毒的特点，目前BV已在70多个国家和地区获批用于治疗多种淋巴瘤，包括cHL、B和T细胞NHL，疗效久经验证。
讨论环节
接下来，杨晟教授、孙秀华教授、何娟教授、刘鹏教授和邹立群教授针对“BV治疗R/R sALCL起效时间、用药疗程、ADC药物的优势及可否和其他药物联合治疗”等话题展开深入讨论。
BV治疗R/R sALCL的起效时间、用药疗程
孙秀华教授表示，临床研究中BV中位起效时间为5.7周，临床实践中联合其他药物治疗可能起效更快。根据既往临床试验的设计和BV药物说明书，建议治疗后疾病稳定或改善的患者应至少接受8个周期和至多16个周期（约1年）的治疗。
BV的疗效主要来自细胞毒药物MMAE，长期使用应注意毒副作用。
杨晟教授表示，作为ADC药物，BV高效且毒性可控，合理的靶点选择、连接物稳定性的控制和细胞毒药物的选择成就了BV高效低毒的特点，其疗效在临床试验和真实世界中均得到验证。刘鹏教授表示，对于R/R cHL，BV的毒性尤其长期免疫相关不良事件较PD-1单抗少，可能更适合一般状态差的患者。
ADC药物与其他药物联合，应用前景广阔
杨晟教授表示，ADC药物可联合其他药物治疗，但需考虑到毒性，且疗效需经临床试验验证。孙秀华教授表示，联合用药方面，cHL中BV可联合AVD，PTCL中BV可联合CHP，另外BV可联合PD-1单抗等。何娟教授表示，BV使用过程中需注意不良反应，尤其周围神经病变。邹立群教授表示，ECHELON-2研究中大约40%的患者出现1至3级周围神经病变，但3级以上少见，且大部分患者的周围神经病变随时间延长减轻或消失。
总结
创新靶点CD30和创新ADC技术保证了BV（注射用维布妥昔单抗）高效低毒的特点。BV治疗多种类型淋巴瘤循证医学证据充分，临床应用经验丰富，疗效久经验证，在中国的上市填补了中国CD30阳性淋巴瘤治疗药物领域的空白，相信未来将有更多的淋巴瘤患者受益于它。
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