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徐蓓教授专访：T-DM1的应用与探讨

2019年07月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%～25%，该类型乳腺癌侵袭性较高、结局差。尽管采用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等药物，给了HER2阳性乳腺癌患者巨大的希望，但是仍有一部分患者对药物没有响应，或是在治疗一段时间后对药物产生了耐药性。随着一些令人兴奋的新药的临床试验产生的积极数据，未来晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗将有更多选择。T-DM1是一种抗体药物偶联物，抗体和细胞毒药物通过稳定的连接体偶联，这种药物结合了人肿瘤抗原特异性单抗曲妥珠单抗的抗肿瘤特性以及微管抑制剂DM1（美坦辛衍生物）的细胞毒活性，为患者的治疗带来了更多的选择。

徐蓓

复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任医师
上海抗癌协会疑难肿瘤专业委员会委员
上海癌症康复与姑息治疗专业委员会青委会委员；
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会委员
2007年-2009年美国MAYO CLINIC访问学者.
主持国家自然科学基金一项
发表SCI论文数篇

第一段

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T-DM1相较于传统靶向药物优势显著

曲妥珠单抗特异性结合于HER2受体胞外段，阻断HER2同源二聚体的组成性激活。赫帕单抗可以联合作用于HER2蛋白胞外不同结构域而阻断同、异源二聚体形成，进而阻断其下游信号传导。T-DM1保留了曲妥珠单抗的作用，并平均携带有3.5个高毒性的DM1。其在靶向癌细胞后可以通过内吞作用后在细胞内精准释放化疗药物。T-DM1是一种独特的抗体药物偶联物（ADC）。它一方面完全保留了曲妥珠单抗的作用效果，另一方面它对曲妥珠单抗不敏感的药物也有杀伤作用。该药从以下几个途径发挥作用：1. 在肿瘤细胞表面，T-DM1的曲妥珠单抗部分与HER2受体结合抑制/阻断下游信号；2. HER2受体与T-DM1复合物通过胞饮作用内陷至肿瘤细胞；3. 细胞完成内陷后，曲妥珠单抗与HER2受体被降解，释放出具有细胞毒性的代谢产物；4. 在肿瘤细胞内，DM1结合微管并抑制微管聚合，微管抑制后肿瘤细胞周期停滞并引发细胞死亡。

第二段

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T-DM1在早期乳腺癌领域的应用

KATHERINE是一项随机、开放、辅助治疗III期研究，研究对比了术前使用化疗＋曲妥珠单抗治疗方案，术后残存肿瘤的HER2阳性浸润性乳腺癌患者中，术后使用曲妥珠单抗对比T-DM1的疗效，结果显示与曲妥珠单抗组相比，T-DM1组能够显著降低无侵袭性疾病生存（IDFS）风险，证实了此类术后患者使用T-DM1疗效优于曲妥珠单抗，为提高患者的生存期提供证据支持。该探索性研究还发现，无论既往HER2靶向治疗如何，T-DM1的IDFS获益一致。其中中国人群IDFS获益情况与总人群获益情况一致，T-DM1较曲妥珠单抗治疗方案使得IDFS风险降低43%。在PH双靶新辅助治疗后non-pCR患者中，选择T-DM1可以达到患者的生存获益最大化。另外在使用曲妥珠单抗单靶治疗的患者中，使用T-DM1方案可以达到更高的IDFS。这一结果表明新辅助治疗后未达到pCR的患者可以从T-DM1获益。国内外众多指南如NCCN、ESMO、AGO等基于KATHERINE研究推荐新辅助治疗后的治疗后残存病灶患者接受T-DM1的辅助治疗。

T-DM1在晚期乳腺癌领域的应用

EMILIA研究评估了T-DM1对比卡培他滨联合拉帕替尼用于既往接受曲妥珠单抗联合紫杉醇类治疗进展后的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的疗效及安全性。结果表明，高达88%的患者既往晚期治疗后进展，T-DM1组的PFS及OS的中位值分别为9.6个月和29.9个月，对比于拉帕替尼联合卡培他滨的6.4个月和25.9个月有显著的改善。此外，PFS亚组分析显示二线或后线使用T-DM1仍可获益。交叉治疗的患者，经常因此影响后续的治疗效果，但是在EMILIA研究中显示，交叉治疗的患者OS从24.6提高至29.9，这个结果显示此类患者可以从T-DM1获益。OS亚组分析显示相较于卡培他滨联合拉帕替尼方案，二线或后线使用T-DM1组有更多的获益。在不良反应方面，相较于卡培他滨联合拉帕替尼，T-DM1组整体≥3级不良事件发生率与停药率较双药联合低，此外需要注意T-DM1组对血液学毒性的影响，心脏毒性安全可控。基于这项研究，国内外专家建议，T-DM1可作为HER2阳性晚期乳腺癌标准二线治疗方案。

一项T-DM1中国晚期适应症的长期实验中比较了T-DM1与卡培他滨联合拉帕替尼疗效的优劣。作为晚期一线的尝试，国际多中心三臂III期MARIANNE研究比较了曲妥珠单抗联合紫杉类药物，T-DM1联合帕妥珠单抗以及T-DM1联合安慰剂三组之间疗效的差异。结果显示T-DM1联合或不联合帕妥珠单抗非劣于曲妥珠单抗联合紫杉类药物的治疗效果，但未达到有效性结果。虽然T-DM1组治疗的患者在PFS在总体上未显示出有统计学意义的改善，但是亚组分析显示一些患者可能从T-DM1获得更多益处，如在一些早期乳腺癌患者中，T-DM1改善了先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗患者的临床结局。在这项研究中T-DM1和帕妥珠单抗的安全性与先前的报道一致，T-DM1可能比对照组方案更加耐受。此外，TH3RESA作为针对转移性乳腺癌患者的临床III期研究，对比了T-DM1以及医生选择治疗在使用曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗后发生进展的晚期乳腺癌患者中的疗效。在这项研究中发现，T-DM1与TPC相比疗效及安全性更佳。其中PFS在T-DM1组中有显著的改善，且在各治疗亚组间治疗明确且一致。中期OS支持T-DM1具有更好的疗效。在安全性及ORP方面，T-DM1组安全性更高ORP更低。这些结果再次证实了EMILIA的研究结果，进一步证实T-DM1既往接受治疗性晚期BC患者中的获益一致。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编