肺癌是全球最常见，也是死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）致癌驱动基因突变的发现，开启了分子靶向治疗的大幕，极大地提高了晚期NSCLC的治疗效果及生活质量。近年来免疫治疗的出现，再一次改变了晚期NSCLC的治疗格局。众所周知，东南亚、日本和中国等地的东方人群EGFR突变率高于西方人群。因此，与西方人群相比，更多的东方人群可以从靶向治疗中受益。近期，《临床肿瘤》（Clinical Oncology）发表了一篇题为《晚期NSCLC东西方治疗差异》的综述，系统阐述了晚期NSCLC治疗最新进展及东西方国家在临床实践中的差异。
肺癌是世界上最常见的癌症，也是因癌症死亡的主要原因。虽然东西方的病因和患病率可能不同，但大多数患者发现时已是晚期。以铂为基础的双药化疗曾经是晚期NSCLC患者的首选治疗方案，总体生存期在10至12个月。近年来NSCLC患者总生期的显著提高主要归功于驱动基因突变/变异（EGFR、ALK、ROS1、BRAF等）以及PD-1/PD-L1抑制剂的发现。靶向治疗的出现改变了驱动基因阳性晚期NSCLC的治疗格局，而免疫检查点抑制剂改变了驱动基因阴性的晚期NSCLC的治疗格局。本文总结了晚期和转移性NSCLC治疗的最新进展，并比较了东西方在治疗策略上的一些差异。
EGFR突变的IV期NSCLC的治疗
虽然NSCLC组织亚型的分布在东西方之间并无显著差异，但东西方人群在驱动基因突变模式上有很大不同(图1)。约50%的肺腺癌的亚洲非吸烟者携带EGFR突变，约5%-7%的肺癌人群携带ALK重排。最近的全基因组相关研究表明，在中国和日本的肺腺癌患者中发现了新的致病易感基因。此外，最新的全基因组相关研究发现了两个新的基因位点，这两个基因只在不吸烟EGFR突变的亚洲女性肿瘤患者中发现，而且它们也与西方人群截然不同。但是，EGFR突变在东方人群中发生率较高的原因尚不清楚。
图1：东西方人群驱动基因突变模式
EGFR突变是东方人群最常见的可治疗突变(表1)。第一代TKI吉非替尼和厄洛替尼，一直是EGFR突变NSCLC的标准一线治疗，得到多个大型III期随机对照试验(RCT)的验证。IPASS研究首次证实，与化疗相比，使用吉非替尼可改善晚期EGFR突变阳性肺腺癌的PFS。在各自的III期RCT中，吉非替尼和厄洛替尼在亚洲和西方人群中被证明具有相似的疗效，与化疗的5-6个月相比，中位PFS在9-13个月。埃克替尼是在中国上市的第一代TKI，作为一线治疗与吉非替尼疗效相当。与化疗相比，TKI的不良反应也更少，作为口服药物更易服用。
表1：EGFR突变靶向治疗相关研究
在LUX-LUNG 3和LUX-LUNG 6的荟萃分析中显示，第二代TKI（如阿法替尼）作为转移性EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗同样优于化疗。更有趣的是，该荟萃分析显示，接受阿法替尼治疗的第19外显子缺失患者的总生存期比接受化疗的相同突变患者的总生存期要长得多。然而，随机的IIB期LUX-LUNG7研究将阿法替尼和吉非替尼作为一线治疗进行比较，结果显示，19外显子缺失或21外显子L858R突变的患者总生存期无显著差异。另一项由我国领导的III期RCT显示达可替尼较吉非替尼明显改善了患者的PFS(中位14.7个月 vs 9.2个月，P<0.0001)和总生存期(中位34.1个月 vs 26.8个月，P=0.044)，但生存率的提高也伴随着与治疗相关的3-4级不良事件发生率的增加。达可替尼的起始剂量为每天45毫克，大约66%的患者剂量减少到每天30毫克或15毫克。有趣的是，减少剂量并没有影响生存获益。在推荐常规临床实践之前，有必要进行一项研究以评估减少剂量的达可替尼作为起始剂量的有效性和安全性。在最近的几个网络荟萃分析中，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和达可替尼的6个III期试验，第二代TKIs显示出比第一代TKIs更好的治疗效果。
尽管第一代和第二代TKI的初始治疗疗效令人鼓舞，但在先前TKI治疗的选择压力下最终会发生获得性耐药。获得性耐药最常见的机制是20外显子T790M突变，约占已知获得性TKI耐药的50%-60%。第三代TKI是专门为克服T790M突变而设计的。其中，在前几代TKI最初失败后，奥希替尼是目前唯一被批准用于T790M突变阳性NSCLC的TKI。在FLAURA研究中，将奥希替尼作为一线治疗明显优于一代TKI， PFS从10.2个月改善到18.9个月(P<0.001)。同样重要的是，奥希替尼对EGFR野生型的活性较低，因此皮疹、腹泻和粘膜炎的发病率较低。到目前为止，IV期EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗选择包括第一代/第二代TKI后，T790M阳性的患者序贯奥希替尼，或一线使用奥希替尼。
ALK重排的Ⅳ期NSCLC的治疗
ALK重排是NSCLC第二常见的驱动基因。据日本首次相关报道，约7%的患者存在EML4-ALK重排。也有研究报道ALK与其他基因的重排，如KIF5B、KLC1、TFG、TP、HIP1、STRN、DCTN1、SQSTM1和BIRC6等。
克唑替尼是第一个可用的ALK抑制剂，III期临床试验(PROFILE 1014)证实，克唑替尼的应答率为74%，而化疗为45%，中位PFS分别为10.9个月和7.0个月。与EGFR突变的患者相似，治疗一年后可能会出现对克唑替尼的耐药。原发耐药可能与EML4或其他配对基因的不同融合变异有关，而继发耐药可进一步细分为ALK显性和非ALK显性。ALK显性突变多为ALK基因点突变，如C1156Y和L1196M突变。塞瑞替尼已经成为克唑替尼治疗失败后的二线治疗。作为一线治疗，塞瑞替尼比化疗更有效，在ASCEND-4研究中，中位PFS为16.6个月对比化疗的 8.1月(P<0.00001)。然而，每天750 mg标准剂量下，胃肠道副作用(恶心、呕吐、腹泻)较为严重。最近由韩国领导的一项随机研究表明，塞瑞替尼每天450 mg并低脂膳食获得了与每天750 mg不进食相似的药代动力学曲线，但胃肠道毒性较低。阿来替尼是第二代ALK抑制剂，东西方均证实作为一线治疗优于克唑替尼。来自日本的J-AlEX研究和国际多中心临床研究ALEX均表明阿来尼可以明显改善PFS，因此该药物在全球获得批准。最新研究者显示阿来替尼的中位PFS为34.8个月，而中位总生存期并未达到。此外，与克唑替尼相比，它的副作用更小，耐受性更好。ALTA-1L研究表明，布加替尼比克唑替尼在一线治疗中疗效更佳。克唑替尼PFS仅9.8个月，布加替尼的中位PFS尚未达到。布加替尼的颅内疗效和安全性也更好。目前尚无数据表明，哪个新一代ALK抑制剂疗效更佳。
驱动基因阴性的Ⅳ期NSCLC的治疗
化疗与抗血管生成药物联合治疗：
含铂双药化疗曾经是驱动基因阴性的IV期NSCLC的标准治疗。在非鳞状NSCLC中，铂类联合培美曲塞后培美曲塞维持治疗的疗效优于标准化疗。在诱导期和维持期化疗中加入贝伐珠单抗可进一步改善非鳞状NSCLC的PFS。AVAPERL研究将患者随机分为贝伐单抗维持组或贝伐单抗联合培美曲塞维持组，在最初的4个周期化疗无进展后，中位PFS分别为3.7个月和7.4个月。
曾经有人怀疑贝伐单抗是否会在亚洲或中国患者身上产生更严重不良反应。IV期临床试验SAiL研究和最近的III期临床研究Beyond提供了答案。SAiL研究显示，蛋白尿、高血压和出血的3级事件在2.2%到6.4%之间，与西方人群相似。在Beyond研究中，276名中国患者被随机分配到紫杉醇、卡铂和贝伐单抗或联合化疗直到病情进展。生存结果与ECOG 4599试验的结果相一致。在这项中国研究中没有3级以上肺出血，而蛋白尿和高血压的发生率与ECOG 4599试验相似。有趣的是， Beyond中国人群中位OS 24.3个月对比12.3个月，显著优于ECOG 4599中西方人群数据，然而，目前还不清楚携带EGFR突变的患者是否应被排除在研究之外。
Ⅳ期NSCLC的免疫治疗：
免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期NSCLC标准一线治疗。与化疗相比，在PD-L1表达≥50%且驱动基因阴性的晚期NSCLC患者中，一线帕博利珠单抗显示出PFS(10.3个月 vs 6.0个月，风险比0.50)和OS(30.0个月 vs 14.2个月，风险比0.60)优势。东亚人群，主要是日本患者，约占整个研究人群的13%，与其他研究人群相比，他们也从帕博利珠单抗中获得了相似的生存获益。最近发表的Keynote-042试验比较了帕博利珠单抗单药与含铂双药化疗对PD-L1表达≥1%的晚期NSCLC的疗效，该试验更具亚洲代表性(占整个研究人群的30%)。结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗总体上具有生存优势，并且在大多数亚组中都能看到总体生存优势。
此外，与仅用化疗治疗转移性非鳞状NSCLC相比，帕博利珠单抗联合化疗也带来了更多的生存获益。Keynote-189研究证实，与单独化疗相比，化疗联合帕博利珠单抗可显著延长PFS和OS。此外，不论PD-L1表达状态都可以看到总体生存优势。对于肺鳞状细胞癌，Keynote-407研究与非鳞状细胞癌研究相呼应，即与单独化疗相比，帕博利珠单抗和化疗显著提高了总体存活率。东亚患者约占总人口的20%，他们获得了相同的总体生存获益。在Impower150试验中，另一种免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗(A)是一种抗PD-L1抑制剂，与贝伐珠单抗(B)以及卡铂(C)和紫杉醇(P)化疗相结合，也被认为是IV期NSCLC的一线治疗。有趣的是，对于EGFR突变或ALK易位的患者，ABCP组(中位数9.7个月)的PFS明显长于BCP组(6.1个月)。
Ⅲ期不可切NSCLC的治疗
局部晚期不可切的III期NSCLC的治疗方式已经开始在东西方之间出现分歧。根治性同步放化疗加或不加辅助(诱导或辅助)化疗仍然是这种情况下的标准治疗。虽然铂仍然是同步放化疗的主要方案，但含铂双药化疗方案在东西方之间是不同的。依托泊苷、紫杉醇或培美曲塞通常在东方和西方都受到青睐。在东方，特别是在日本和中国。偶尔也可以口服氟嘧啶制剂TS-1(S-1)与顺铂同步化疗。与依托泊苷和紫杉醇相比，安全性更好，使用方便。
在西方免疫治疗作为同步放化疗完成后的巩固或维持治疗是肿瘤学家关注的焦点。一项III期随机对照研究PACIFIC表明将度伐利尤单抗(PD-L1抑制剂)作为III期不可切的NSCLC同步放化疗完成后维持治疗明显提高总体生存获益(2年生存率66.3% vs 55.6%)。然而，在这项研究中，亚裔人群及EGFR突变人群较少引起了东方肿瘤学家的关注。一项新的PACIFIC2试验在顺铂化疗的同时加入度伐利尤单抗可能有助于解决这一问题，因为人们期待更多的东方人群参与这项国际试验。
靶向治疗作为早期至晚期可切除NSCLC辅助治疗的研究进展
EGFR TKI辅助治疗可切除EGFR突变阳性NSCLC的作用仍存在争议。此前在西方， NCIC CTG BR19试验表明，EGFR突变的NSCLC患者在辅助治疗中接受吉非替尼2年的治疗，与没有接受相同药物的患者相比，存活率没有差异。然而，只有4%(15/359)的患者携带EGFR突变，这使得结果令人怀疑。一项关于EGFR突变患者的计划亚组分析报告称，无病生存期在统计上有显着差异(服用厄洛替尼的中位数为46.4个月，而服用安慰剂的为28.5个月)，但总体生存率没有差异。然而，广东省人民医院吴一龙教授及钟文昭教授领导的CTONG-1104，在中国早期EGFR突变的NSCLC患者中，吉非替尼辅助治疗2年显示出显著的无病生存期(28.7个月 vs 18.0个月)。目前东西方均有多项类似的研究正在进行中，在这些结果公布之前，为什么EGFR-TKI辅助治疗的阳性结果只在东部人群中被确认，其根本原因仍有待探索。
总 结
总之，在过去的二十年里，晚期/转移性NSCLC的治疗方式取得了巨大的进步。尽管东西方采用的治疗方法和管理策略略有不同，但他们根据不同的病因，针对各自的个人需求进行了精心设计的前瞻性临床试验，为改善治疗结果、毒性和生活质量做出了重大贡献。同时，东西方各方必须共同努力，使新的治疗范式在整个大陆得到临床应用。
排版编辑：Nathan
V.H.F. Lee, T.S.K. Mok, Y. Goto, et al. Differences Between the East and the West in Managing Advanced-Stage Non-small Cell Lung Cancer. Clinical Oncology , 2019. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clon.2019.07.014
苏公网安备32059002004080号
