小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性很高的恶性肿瘤，疾病进展较快，且早期即出现远处转移，多数为广泛期SCLC（ES-SCLC），目前化疗仍是一线及二线的标准治疗选择。近日，SCLC领域大牛Hirokazu Taniguchi、Triparna Sen以及Charles M. Rudin教授发文，围绕SCLC治疗的最新研究，系统性探讨了SCLC在靶向及免疫治疗方面的研究进展以及各自潜在的生物标志物。
背景
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性的恶性肿瘤，主要表现为：肿瘤生长迅速、早期即发生转移以及获得性的治疗耐药。大多数SCLC患者为广泛期SCLC（ES-SCLC）（初诊时即存在胸腔外转移）。尽管针对NSCLC的临床治疗已经发生了巨大的变化，但SCLC一直被认为是“药物开发的坟墓”。直至目前，化疗作为SCLC的一线及二线标准治疗方案已有40余年。与NSCLC相比，SCLC治疗靶点的明确仍具挑战，部分原因是因为SCLC驱动突变主要表现为功能丧失，包括抑癌基因RB1和TP53，以及目前一些尚无法靶向的基因（如MYC家族成员的扩增）。
近期，通过对SCLC细胞系、患者样本以及小鼠模型进行基因表达谱分析，发现了基于四种关键转录调节因子（ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1）分类的SCLC亚型。尽管目前研究人员对SCLC的生物学已经有了更深入的了解，但针对SCLC的治疗方案仍然存在欠缺。虽然最近的免疫治疗研究结果令人鼓舞，但大多数患者仍会出现原发或快速的获得性耐药。本文将探讨SCLC治疗的最新进展，重点关注信号通路，免疫治疗和靶向治疗的作用，以及SCLC治疗中新出现的对SCLC治疗有响应的生物标记物（图1）。
图1：SCLC相关信号通路及治疗靶点
SCLC新的治疗靶点
SCLC通常伴随高肿瘤突变负荷（TMB）及明显的基因组不稳定性，表现为非整倍体及多重染色体内和染色体间的重排。几乎所有SCLC存在TP53和RB1的功能性失活，但靶向这些基因组改变的尝试均以失败告终。最新的使用全外显子（WES）及全基因组测序（WGS）表明SCLC肿瘤内包含其他复发性基因组改变，对SCLC基因组图谱的分析也已发现了新的治疗靶点，如PTEN缺失、PI3K激活突变、FGFR1扩增。这些新的治疗靶点、对应药物以及潜在的预测性生物标志物见表1。
表1：SCLC新的治疗靶点、对应药物及预测生物标志物
DNA损伤修复通路及细胞周期
SCLC的高TMB很大程度上是因为疾病发生与大量烟草暴露高度相关，仅2%的SCLC风发生在未吸烟人群。RB1和TP53失活可导致细胞周期检查点缺失，从而增加SCLC对DNA损伤的易感性。事实上，在过去的几年中，很多报道指出DNA损伤应答（DDR）途径是SCLC的关键因素，靶向DDR介质，如PARP、CHK1、共济失调毛细血管扩张及RAD3相关蛋白ATR、ATM、WEE1在SCLC中显示出了潜在的治疗前景。
PARP抑制剂的抗肿瘤活性是通过多种机制，包括①阻断烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的利用，诱导酶至断裂的DNA单链 (SSBs)上，②抑制聚ADP核糖体化及RAPR与DNA的结合。PARP抑制剂AZD2281对SCLC细胞系的抑制作用强于NSCLC细胞系，同时使得SCLC细胞系及异种移植瘤对放射线敏感。一项Ⅰ期临床研究证实了PARP抑制剂Talazoparib在包括SCLC患者在内的潜在活性。
SCLC细胞系相比NSCLC细胞系CHK1蛋白及基因表达水平更高，CHK1抑制剂Prexasertib在SCLC细胞系、基因工程小鼠(GEM)和化疗耐药模型中均呈现出很强的抗肿瘤活性，靶向CHK1/ATR信号轴的ATR抑制剂以及抑制G2/M检查点调控因子的WEE1抑制剂AZD1775在SCLC体外研究中也显示出一定的活性。另外，抑制极光激酶A或B会抑制SCLC细胞的增殖，近期的临床研究也表明极光激酶A抑制剂Alisertib联合紫杉醇相较于紫杉醇单药显著提高了cMYC阳性SCLC患者的PFS。一些临床前及临床研究也证实DDR抑制剂联合化疗或其他靶向治疗可能也是一种潜在的治疗策略。
靶向表观遗传修饰因子
二代测序技术表明了人类表观遗传学进程在肿瘤，尤其SCLC中的潜在作用。研究人员对两个最具前景的表观遗传调控蛋白：EZH2和LSD1均进行了SCLC临床试验测试。一项采用EZH1/2抑制剂DS-3201b联合伊立替康治疗复发SCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03879798）正在开展中。此外，EZH2抑制剂也可能增强SCLC对免疫检查点抑制剂的响应。LSD1作为一种单胺氧化酶，可通过激活或抑制基因转录，参与肿瘤发生。LSD1抑制剂通过抑制LSD1与SNAG蛋白间的相互作用，在SCLC体内外实验中均发挥了一定的抗肿瘤作用。
免疫联合治疗
PD-1、PD-L1及CTLA-4单药或联合治疗为包括NSCLC在内的多种实体瘤带来了很大变革，抑制这些免疫检查点分子可促进细胞毒T细胞的重新激活，在晚期患者中发挥持久的抗肿瘤响应。
目前FDA已批准PD-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab作为SCLC患者的三线治疗选择。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究CheckMate 032探索了Nivolumab单药或联合不同剂量的Ipilimumab在SCLC中的有效性。另一项Ⅰb期临床研究KEYNOTE 028和一项Ⅱ期临床研究KEYNOTE 158显示了Pembrolizumab在经治的PD-L1阳性SCLC患者中的有效性。但这些研究中的ORR均在11%-33%之间，大多数患者并没有得到获益，mPFS仅为1.4-2个月，仅少数患者（<10%）表现出长期的获益。
最近两项具有里程碑意义的临床研究探索了PD-L1抑制剂联合细胞毒性药物对于新诊断的ES-SCLC患者的有效性，基于IMPOWER 133研究结果，PD-L1抑制剂Atezolizumab联合卡铂和依托泊苷获得FDA批准用于SCLC患者的治疗。类似的，CASPIAN研究证实了Durvalumab联合铂类和依托泊苷可改善ES-SCLC患者的OS。这些研究均证实PD-L1抑制剂联合铂类和依托泊苷为SCLC患者带来了一定临床获益。值得一提的是，另一项临床研究KEYNOTE 604评估了一线采用Pembrolizumab联合卡铂和依托泊苷，结果显示与上述PD-L1抑制剂表现出相似的PFS改善，但OS尚无显著统计学差异。
基于上述研究的初步成功，目前PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂联合靶向表观遗传修饰因子、DDR蛋白或细胞周期调控因子的临床前及临床研究正在进行中。其中一些已经在临床前研究中国显示出了良好的结果。如前面提到的，EZH2抑制剂可以上调MHC I类分子的表达，促进肿瘤细胞的抗原呈递，联合免疫检查抑制剂可显著抑制肿瘤；此外CHK1抑制剂和低剂量吉西他滨联合可增强PD-L1抑制剂的疗效，同时使用DDR抑制剂可显著增强SCLC小鼠模型中PD-L1抑制剂的作用；临床前研究发现CDK7抑制剂YKL-5-124可增强PD-1抑制剂抗肿瘤活性。一些免疫检查点抑制剂联合治疗的临床研究正在进行中。
其他新兴的SCLC靶点
通过对SCLC的基因组分析发现，SCLC肿瘤中存在原发性NOTCH家族成员的失活突变以及NOTCH关键负调控因子DLL3的过表达。针对抗DLL3的抗体偶联药物Rova-T的初步评估表明出良好的活性，尽管这一药物的最终效用受到了毒性的影响，DLL3仍旧是药物开发的主要靶标。
另外，SCLC与转录调控因子的选择性激活相关，Lurbinectidin作为一种DNA结合药物，可选择性抑制RNA聚合酶II的转录，单药及联合阿霉素均呈现出显著的抗肿瘤活性。其他的新兴靶点包括MEK5、ERK5代谢调控因子。据报道，MYC驱动的SCLC细胞也高度依赖精氨酸调控通路，包括多胺生物合成和mTOR通路激活。选择性的精氨酸耗竭在MYC驱动的SCLC临床前模型中显示出一定疗效。
SCLC中的生物标志物
靶向治疗的生物标志物：生物标志物可用于预测患者对治疗的响应及指导治疗选择。多项研究表明Schlafen11(SLFN11)表达可作为肿瘤对化疗和PARP抑制剂敏感性的潜在生物标志物。MYC基因改变（最常见的为基因扩增）存在于约20%的SCLC，是继TP53和RB1之后最常见的基因改变，MYC扩增或高表达可预测SCLC对CHK1抑制剂及极光激酶抑制剂的敏感性。临床前和临床研究也提示细胞表面DLL3的高表达与其对Rova-T更好的响应性相关。
免疫治疗生物标记物：肿瘤细胞PD-L1的表达已在包括NSCLC在内的多种实体瘤中被证实对PD-1抑制剂有良好的响应。与PD-L1表达相反，CheckMate 032研究对生物标志物进行的回顾性分析，结果提示高TMB（相对低TMB）的患者接受Nivolumab单药或Nivolumab联合Ipilimumab治疗的ORR、OS及PFS有更好的改善。
大量的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、错配修复（MMR）缺陷或高比例的MSI也可以预测肿瘤对免疫检查点抑制剂的响应。近期的Ⅱ期临床研究KEYNOTE 158证实了Pembrolizumab在4例经治不可切或转移性、高度MSI、DNA错配修复缺陷非结直肠癌患者中的临床获益，研究尚需进一步探索。
SCLC的未来探索
与其他实体瘤一样，抗肿瘤免疫治疗可能在SCLC治疗中发挥越来越重要的角色。免疫检查点抑制剂联合铂类及依托泊苷在ES-SCLC患者中显示出一定疗效，但尚需更多探索。未来研究不止需要明确有效的联合治疗策略，更需要探索可用来预测免疫治疗疗效的生物标志物。四种SCLC亚型中，每种SCLC亚型存在的治疗方式的不足及与特定治疗预后相关的生物标志物也是目前需要深入研究的一个领域。
针对SCLC生物学的研究也促进了分子靶向及针对性的免疫治疗，尤其是在难治性疾病方面的发展，进一步的探索需要我们持续关注一些基础和临床转化研究，明确新的生物标志物，联合使用免疫及靶向等多种治疗方式。
排版编辑：Nathan
Taniguchi H, et al. Targeted Therapies and Biomarkers in Small Cell Lung Cancer. Frontiers in Oncology. 2020.
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