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【肺长安心】A+联合治疗合并脑转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC，PFS超过43个月！

2020年07月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期肺癌患者往往合并脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型，且通常预后较差。目前肺癌脑转移的综合管理和治疗模式，仍然未能取得理想的治疗效果。近10年肺癌的治疗出现了革命性的改变，而当前，肺癌脑转移的诊断和治疗成为提高肺癌患者长期生存的瓶颈。除了传统的系统性治疗、局部放疗及手术干预，在合并脑转移的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者群体中，EGFR TKI靶向治疗联合以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物的治疗方案带来了令人期许的临床获益。

【肺长安心】栏目旨在促进肺癌规范化诊疗的同时，精益求精，结合研究进展但不盲从，分享来自临床一线的诊疗经验和独到思考。本次邀请到山东省肿瘤医院王玮教授，深入探讨并分享一例合并脑转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，接受贝伐珠单抗联合埃克替尼一线治疗，同时联合局部放疗，无进展生存（PFS）超过43个月的病例分享，以飨读者。

王玮

博士，主治医师

山东省肿瘤医院肿瘤放射治疗专业
从事影像引导胸部肿瘤精确放疗临床应用研究
主持国家自然基金项目1项、山东省自然基金项目1项、山东省医药卫生科技发展计划项目1项、山东省医学科学院科技计划项目1项
为主参与获中国抗癌协会科技二等奖1项、山东医学科技奖科技创新成果三等奖1项
第一及通讯作者在SCI发表论文12篇及核心期刊发表论文15篇
在ASTRO、ECCO、ESTRO等国际年会上进行交流文章18篇

临床前试验数据支持抗血管生成治疗有效抑制颅内转移病灶增殖

王玮教授：贝伐珠单抗是一种重组的人类单克隆IgG抗体，可特异性的与VEGF结合，阻断VEGF和其受体的结合，从而减少新生血管生成，抑制肿瘤生长。一系列临床前数据均提示，抗血管生成治疗可以通过抑制血管生成、改善血管结构异常、提高颅内药物有效浓度等方面增强对于脑转移瘤的杀伤作用。

首先，贝伐珠单抗治疗可以改善局部血管形态，使血管正常化、肿瘤血管功能得到改善，从而提高颅内药物的有效浓度。在其他颅内肿瘤的相关数据中，有研究表明经贝伐珠单抗治疗后的颅内肿瘤中，均出现肿瘤内部微血管密度较治疗前降低的现象，同时血管的形态在治疗后出现血管正常化，从而增加局部药物浓度，提高药效^[^1]。一项体外的临床前模型研究得出类似结论，研究还发现贝伐珠单抗可以有效渗透到颅内病灶，合并脑转移的小鼠较正常小鼠的颅内药物浓度更高，并且主要集中在脑转移灶，从而有效抑制脑转移灶的增殖^[^2]。其次，贝伐珠单抗还可以通过有效控制NSCLC脑转移灶周围水肿，提高患者预后。多个病例报道和临床研究均显示，贝伐珠单抗能够有效的缓解瘤周水肿引起的症状和神经功能障碍^[^3]。

联合抗血管生成治疗可有效提高肺癌脑转移患者的治疗疗效

王玮教授：越来越多的证据表明，使用联合抗血管生成药物贝伐珠单抗的治疗方案对比其他单药治疗方案，对于肺癌脑转移病灶可以有效控制疾病进展，改善患者的临床获益。Besse等在Ⅱ期随机对照临床试验BRAIN研究中，评估了贝伐珠单抗在合并脑转移的Ⅳ期非鳞NSCLC患者中的治疗效果。该试验表明，贝伐珠单抗联合紫杉醇可以为这类患者带来6.7个月的中位PFS，其中56.5%的患者获得6个月以上的PFS^[^4]。此外，包括PASSPORT、ATLAS、SAiL等临床试验的数据均表明抗血管生成药物拥有良好的脑转移治疗疗效。

对于携带EGFR敏感突变的肺癌脑转移患者，EGFR TKI的治疗发挥着举足轻重的作用。由广东省人民医院吴一龙教授及周清教授牵头的CTONG 1509临床研究表明，对比厄洛替尼单药治疗，贝伐珠单抗联合厄洛替尼（A+T）治疗方案可以显著降低合并脑转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疾病进展风险（HR=0.42，95%CI=0.26-0.67）。并且，无论患者为哪种EGFR敏感突变亚型（19del/21L858R），使用A+T联合治疗方案的PFS获益均优于厄洛替尼单药^[^5]。

综上，EGFR TKI联合贝伐珠单抗可以为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者带来良好的临床获益，对于合并脑转移的这类患者，EGFR TKI联合贝伐珠单抗更是一种治疗优选择方案。

一例EGFR TKI联合贝伐珠单抗，治疗晚期非鳞NSCLC合并脑转移有效控制疾病进展的病例分享

王玮教授：患者为54岁老年女性，因右侧肢体乏力7天入院。完善检查，PET-CT提示，右下肺癌（截面约1.8×1.4cm），右下肺内、右肺门及纵隔7区淋巴结转移伴高代谢；脑左额叶转移。颅脑MRI提示，左额叶见一结节样长T1长T2信号，压水序列为高信号，DWI序列为略高信号，增强扫描呈环形强化，大小约2.4×2.0cm，周围见斑片状长T2洗脑水肿带。考虑左额叶转移瘤。诊断为右肺下叶腺癌（cT3N2M1，Ⅳ期）合并脑转移。

一线治疗给予1周期贝伐珠单抗+PP（培美曲塞+顺铂）方案联合治疗，同时给予颅脑局部放疗（SBRT），疗效评估为部分缓解（PR）。后患者肺原发灶病例组织NGS检测提示EGFR 19del突变，全身治疗方案调整为埃克替尼联合贝伐珠单抗，同时给予胸部局部放疗（放疗方案：右肺肿瘤、右肺门10R及纵隔7区、4R区转移淋巴结处方剂量53.75Gy/25f；右肺门10R及纵隔7区、4R区转移淋巴结引流区处方剂量45Gy/25f）。目前疗效评估为疾病稳定（SD），患者仍在治疗中。

王玮教授小结：

• 对于肺癌合并脑转移患者，联合贝伐珠单抗进行抗血管生成治疗，可以有效改善肿瘤局部血管环境、提高药物渗透、改善水肿等，从而提高疗效。而CTONG 1509研究进一步提示在合并脑转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中，A+T对比厄洛替尼单药疗效更佳。

• 在本文分享的病例中，患者合并颅内转移病灶，一线治疗给予贝伐珠单抗联合埃克替尼治疗，患者持续获益且仍在治疗中，PFS超过43个月，进一步验证了抗血管生成治疗联合EGFR TKI的有效性。

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参考文献

1. Fischer, I. et al. High-grade glioma before and after treatment with radiation and Avastin: initial observations. Neuro-Oncology 10, 700–708 (2008).

2. Masuda, C. et al. Bevacizumab suppresses the growth of established non-small-cell lung cancer brain metastases in a hematogenous brain metastasis model. Clinical & Experimental Metastasis 37, 199–207 (2019).

3. Rinne, M. L. et al. Update on bevacizumab and other angiogenesis inhibitors for brain cancer. Expert Opinion on Emerging Drugs 18, 137–153 (2013).

4. Besse, B. et al. Bevacizumab in Patients with Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer and Asymptomatic, Untreated Brain Metastases (BRAIN): A Nonrandomized, Phase II Study. Clinical Cancer Research 21, 1896–1903

5. Zhou, Q. et al. ARTEMIS(CTONG 1509) : PHASE 3 STUDY OF BEVACIZUMAB WITH OR WITHOUT ERLOTINIB IN UNTREATED CHINESE PATIENTS WITH ADVANCED EGFR-MUTATED NSCLC. ESMO Congress 1–20 (2019).

责任编辑：MJ
排版编辑：Hannah

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