首页 > 文章详情

【JAMA Oncology】Ⅲ期MYSTIC研究：度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比标准化疗一线治疗晚期NSCLC

2020年07月21日

编译：广东省肺癌研究所张潮

来源：肿瘤资讯

CTLA-4抑制剂作为近年来新兴的免疫治疗药物，受到和PD-1/PD-L1抑制剂同样的关注度，2018年美国癌症研究协会（AACR）会议上首次报道了PD-1联合CTLA-4双免疫联合疗法在晚期非小细胞肺癌的CheckMate 227研究，相关结果相继发表于2018年及2019年《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine），进一步奠定了双免疫联合治疗模式的重要临床地位。在2019年欧洲肺癌大会（ELCC）上报道的度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）联合CTLA-4抑制剂Tremelimumab的Ⅲ期MYSTIC研究并未显示出总生存抑或无进展生存获益，近期，《美国医学会杂志·肿瘤》（JAMA Oncology）发表了MYSTIC研究临床数据及亚组分析结果，在还原这一阴性数据结果的同时也进一步探讨了肿瘤突变负荷（TMB）对于双免疫联合治疗预测价值。

研究背景

Tremelimumab（CTLA-4抑制剂）是一类IgG2单克隆抗体，与PD-1/PD-L1抑制剂作用在解除“免疫刹车”效应不同，其主要是作用于早期T淋巴细胞活化阶段，通过阻断T淋巴细胞上表达的CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）与抗原呈递细胞（APC）表面CD80/CD86的结合从而上调淋巴细胞介导免疫应答过程（图1）^[1]。

图1. 免疫检查点在免疫应答过程中作用机制

度伐利尤单抗是一类具有高亲和力人源化IgG1单克隆PD-L1抗体，在Ⅰ期及Ⅱ期研究中初步证实度伐利尤单抗联合Tremelimumab具有一定临床疗效及安全性^[2]，本研究旨在对Ⅲ期MYSTIC研究中最终总生存（OS）及无进展生存（PFS）以及探索性亚组分析结果进行详细报告。

方法

MYSTIC研究是一项多臂、多中心、开放标签Ⅲ期研究，入组IV期初治非小细胞肺癌患者，PS 0～1分，无EGFR或ALK变异，不纳入有症状、活动性脑转移患者。入组患者随机分配至3个队列，分别接受4～6周期含铂双药化疗，度伐利尤单药治疗（20mg/kg，q4w）以及度伐利尤单抗（20mg/kg，q4w）联合Tremelimumab（1mg/kg，q4w）（图2）。PD-L1表达水平（≥25%/＜25%）（SP263评估）及病理组织类型（鳞癌/非鳞癌）作为研究分层因素。主要研究终点是接受双免疫联合及化疗且PD-L1≥25%人群的OS及PFS，次要终点包括PD-L1≥25%人群的免疫单药对比化疗的PFS，免疫组及化疗组的客观缓解率（ORR）以及安全性等。该研究同时进行了前瞻性基于TMB分层的探索性分析。基于本研究报道数据截止时间，PFS事件整体成熟度为72%，OS事件为70%。图2.jpg

图2. MYSTIC研究设计

结果

自2015年7月21日至2016年6月8日，共入组1891例符合条件患者，其中1118例患者随机分配至3个治疗组。在PD-L1≥25%人群中，组间临床特征分布均衡，基于不同临床特征亚组分析均显示度伐利尤单抗单药治疗较传统化疗在PD-L1≥25%人群具有更好预后（图3）。

图3. 基线特征亚组分析

ORR在化疗、免疫单药及双免疫联合治疗组中分别为37.7%，35.6%及34.4%，化疗组中位缓解持续时间为4.4月，免疫组未达到。中位随访时间10.6月后，无论是次要终点对比度伐利尤单药和化疗（4.7月 vs. 5.4月）抑或主要终点双免疫联合对比化疗（3.9月 vs. 5.4月）均未见PFS显著改善。但两组免疫治疗模式1年PFS率均高于传统化疗（32.3%/25.8% vs. 14.3%）。总生存结果类似，同样未看到两种免疫治疗模式分别和化疗相比能显著改善OS（16.3月 vs. 12.9月；11.9月 vs. 12.9月），但免疫治疗组2年生存率显著优于传统化疗（38.3%/35.4% vs. 22.7%）（图4）。

图4. PD-L1≥25%人群不同治疗组PFS及OS对比

基于PD-L1表达的亚组分析中，仅PD-L1≥50%人群显示出两种免疫治疗模式（单药和双药免疫联合）较传统化疗具有总生存获益，PD-L1≥1%人群OS数值上获益可能主要源于≥50%人群获益导致（表1）。

表1.基于PD-L1表达水平亚组分析

探索性分析部分中，有809例患者有可评估血浆TMB（bTMB），460例患者具有可评估组织TMB（tTMB）。其中针对高bTMB和PD-L1阳性表达未见明显相关性，与既往研究结果类似提示TMB可以作为独立于PD-L1表达预测生物标志物（图5）^[3]。

图5. PD-L1表达与bTMB相关性分析

在高bTMB（≥20mut/Mb）亚组中，度伐利尤单抗联合Tremelimumab较度伐利尤单抗和化疗显示出显著OS获益（21.9月 vs. 12.6月 vs. 10月），双药免疫联合2年OS率达到48.1%，而化疗组仅为19.4%，同样在PFS及ORR也观察到双药免疫联合较传统化疗的获益，但在低bTMB（＜20mut/Mb）亚组中，双药免疫联合治疗未见OS改善（图6）。以10mut/Mb作为tTMB界值，也观察到高tTMB亚组中双药免疫联合的OS改善，但需要注意的是在高bTMB或tTMB组中均存在较低bTMB/tTMB组更高吸烟人群和鳞癌比例，后者可能是潜在临床疗效预测因素。

图6. 基于bTMB分层PFS及OS分析

安全性方面，三组治疗相关不良反应发生率分别为54.2%（单药免疫），60.1%（双药免疫）和83%（化疗）。其中3度及以上不良反应发生率单药免疫（14.9%）和双药免疫（22.9%）均低于化疗组（33.8%）（表2），免疫相关部不良反应发生率分别为13.6%（单药免疫），28.3%（双药免疫）和3.4%（化疗）。

表2.治疗相关不良反应汇总

讨论

继CheckMate 227研究，MYSTIC研究是第二个探索PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂在晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期研究。MYSTIC研究中，在PD-L1阳性（≥25%）患者群体中并未观察到预设主要终点指标OS的获益，探索性分析结果显示高bTMB/tTMB人群中，双药免疫联合治疗显著改善整体OS，但因为不是预设分层因素，整体而言仍然还是一个阴性研究结果。此外在2019年ELCC会议上与MYSTIC研究同时作为LBA报道的另一项关于MYSTIC研究post-hoc分析表明（注：post-hoc分析比较度伐利尤单药和传统化疗，未分析双药免疫联合），化疗组中有相当部分患者在二线治疗中交叉到免疫治疗，而且绝大部分都是接受PD-1抑制剂（纳武利尤单抗），而免疫组后线接受免疫治疗患者远少于化疗组（图7），可能是导致后续OS未出现明显改善因素之一。

图7. 后线免疫治疗情况汇总^[5]

在采用2阶模型调整后线免疫治疗干扰后，度伐利尤单抗在PD-L1阳性人群显示出较化疗显著OS获益（图8），但因为该对比结果并非预设主要研究终点，无论是出于样本量估算还是统计效能考虑均需要谨慎解读这一研究结果。

图8. 基于2阶模型OS分析^[5]

参考文献

[1] TOPALIAN S L, TAUBE J M, ANDERS R A, et al. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy [J]. Nature reviews Cancer, 2016, 16(5): 275-87.

[2] CHAFT J, CHO B C, AHN M-J, et al. Abstract CT113: Safety and activity of second-line durvalumab + tremelimumab in non-squamous advanced NSCLC [J]. 2018, 78(13 Supplement): CT113-CT.

[3] CRISTESCU R, MOGG R, AYERS M, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6411):

[4] Niels Reinmuth, Byoung Chul Cho, Ki Hyeong Lee, et al. Effect Of Post-Study Immunotherapy On Overall Survival Outcome In Patients With Metaatatic NSCLC Treated With First-Line Durvalumab VS Chemotherapy In The Phase 3 MYSTIC Study.ELCC2019,LBA-4.

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Mary