一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）厄洛替尼联合抗血管生成药物贝伐珠单抗相比厄洛替尼单药在晚期EGFR突变阳性患者的一线治疗中取得了更好的疗效，奥希替尼作为三代EGFR-TKI，FLAURA研究已证实其相较于一代EGFR-TKI疗效及安全性更佳，且对中枢神经系统（CNS）转移患者有很好的控制。近期，JAMA Oncology杂志发表了一项研究，旨在评估奥希替尼联合贝伐珠单抗在转移性EGFR突变肺癌患者一线治疗中的安全性及有效性。
背景
EGFR-TKIs作为EGFR突变转移性肺癌患者的一线治疗选择，显著改善了患者预后。相较于一代EGFR-TKI厄洛替尼和吉非替尼，三代TKI奥希替尼在EGFR突变肺癌患者中呈现出更好的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。因而，奥希替尼成为这部分患者的标准初始治疗选择。尽管奥希替尼单药可使肿瘤缩小，并延长治疗时间，但后期也会不可避免地出现疾病进展。
研究显示，联合治疗策略可能会延迟及预防肿瘤耐药及进展。含铂化疗及血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂联合吉非替尼和厄洛替尼已取得初步成功，与EGFR-TKIs单药相比，TKI联合含铂化疗显著改善了EGFR突变肺癌患者的PFS和OS。同样地，厄洛替尼联合贝伐珠单抗或雷莫芦单抗相比厄洛替尼单药也改善了EGFR突变肺癌患者的PFS。而奥希替尼和贝伐珠单抗均可通过血脑屏障，在CNS及全身治疗中均有不错的疗效，通常约50%的EGFR突变肺癌患者会发生脑转移。
与一代EGFR-TKIs相比，奥希替尼降低了CNS进展的发生率，联合贝伐珠单抗和化疗已在CNS转移的患者中呈现了一定疗效。基于此，研究人员推测，奥希替尼联合贝伐珠单抗可更好地控制CNS进展，且两个药物毒性反应不存在重叠，联合治疗将会成为一种安全有效的一线治疗策略。本研究为一项奥希替尼联合贝伐珠单抗作为转移性EGFR突变肺癌患者初始治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。同时，研究会对患者CNS进行间断性影像学评估，以明确有/无症状CNS进展的发生率；此外，研究也会对患者肿瘤组织及循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测来明确耐药机制，并评估ctDNA作为疗效评估潜在生物标志物的可行性。
方法
该研究在2016年8月15日～2018年5月15日期间共纳入了49例EGFR突变转移性肺癌患者。所有患者均携带EGFR体细胞激活突变，既往未经TKI和/或VEGF抑制剂治疗，KPS评分为70分及以上，经RECIST v1.1评估为可测量病灶，排除有奥希替尼或贝伐珠单抗禁忌症的患者。
Ⅰ期研究采用经典的3+3模式来摸索奥希替尼及贝伐珠单抗最大耐受剂量。其中贝伐珠单抗剂量为15mg/Kg，患者在第一天进行静脉注射；奥希替尼剂量为80mg口服每日一次，每21天为1个周期。Ⅱ期研究采用了Ⅰ期研究中的最大耐受剂量，主要目的是评估联合治疗后12个月的PFS率，次要研究终点包括总缓解率（ORR），中位PFS（mPFS），OS及联合治疗的毒副反应。每3个周期进行疗效评估（无脑转移患者每18周进行一次脑部核磁）。
研究采用MSK-ACCESS（覆盖129个肿瘤常见基因的特定外显子）进行治疗前后游离DNA（cfDNA）检测。收集治疗前及治疗6周时血浆样本来评估EGFR突变cfDNA清除率。
结果
患者基线特征见表1，其中15例（31%）患者存在脑转移，11例未经治疗。所有患者12个月的PFS率为76%（95% CI, 65%～90%），mPFS为19个月（95% CI, 15～24个月）（图1A和1B）。19例患者在疾病进展后继续接受治疗，其中5例患者仍处于治疗阶段，且获得了持续的临床获益。ORR为80%[95% CI，67%～91%：39例PR，9例SD，1例未评估，没有患者发生疾病进展（PD）]（图2A）。CNS患者（n=6）的缓解率为100%[95% CI, 50%～100%，包括4例部分缓解（PR）及2例完全缓解（CR）]，mOS尚未达到。89%（95% CI，85%～99%）的患者存活时间超过1年。截止2019年8月1日，9例（18%）患者仍处于研究阶段，未发生PD。
表1. 患者基线特征
图1. 奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗患者的预后
该研究中导致治疗终止的原因主要包括：26例患者出现PD，4例患者接受残留病灶的局部治疗（放射治疗或手术切除），2例患者发生毒性反应（1例既往有心脏基础疾病的患者出现心衰），另有4例患者撤回知情同意。
本研究中15例（31%）患者初始即存在CNS转移，均未接受过手术，其中4例患者先前接受过放疗。所有（n=6）具有可测量CNS转移患者均获得PR或CR（图2B）。49例患者中，5例发生CNS进展，其中3例先前存在CNS疾病（1例出现新的病灶，1例为先前病灶的进展，另外1例为先前软脑膜疾病进展），颅内mPFS未达到。
研究中发现的治疗相关的4级毒性反应为蛋白尿（n=1），未发现5级毒性反应。1例患者出现2级心脏射血分数下降而导致治疗终止，该患者既往存在心脏疾病，在停用奥希替尼后恢复正常。1例患者发生奥希替尼剂量减低（至40mg）,进行贝伐珠单抗剂量降低的中位患者数为18（1～46例），15例患者停止使用贝伐珠单抗。
图2. 奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的患者响应性分析
获得性耐药机制探索
共计 29例患者出现PD，其中23例进行了治疗前后组织和/或血浆ctDNA样本基因检测，组织检测显示的耐药机制包括鳞状（n=2）以及多形性（n=1）细胞转化，ctDNA检测的耐药机制包括EGFR L718Q（n=1）和C797S（n=1）突变。
49例患者中，40例收集到治疗前及治疗6周时的配对血浆样本用于ctDNA检测。其中，30例患者在初始治疗时存在可检测的ctDNA EGFR突变，7例患者在奥希替尼治疗开始6周时仍检测到EGFR突变。30例初始存在可检测的EGFR突变患者中，治疗6周时仍存在可检测EGFR突变患者相较于不可检测患者的mPFS和mOS更短，分别为9.8个月（95% CI, 4个月～未达到） vs 16.2个月（95% CI, 13个月～未达到）（P=0.04）和10.1个月（95% CI，6个月～未达到）vs 未达到（P=0.002）（图3）。治疗6周时ctDNA可检测的EGFR突变水平与总缓解率无关（P=0.60）。
图3. ctDNA持续存在与患者生存间的相关性
讨论及结论
该研究为一项奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变肺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。研究结果显示，联合治疗耐受性良好，毒副反应与两种药物各自的不良反应谱一致。研究达到其主要研究终点——12个月的PFS率。同时，联合治疗在CNS转移患者中显示出潜在的活性。组织和血浆分子分析显示组织学类型改变和EGFR突变为一部分患者的耐药机制。ctDNA检测的EGFR突变的持续存在与肿瘤早期进展相关。
研究中19个月的mPFS与奥希替尼单药治疗的mPFS相似，但患者特征与先前的研究不同，纳入了更高比例的脑转移患者。另外，8例患者在未出现疾病进展或不良反应时即退出试验，可能影响研究最终结果。FLAURA研究中CNS转移患者的缓解率为66%，而本研究中，这一缓解率达100%。其次，FLAURA研究中有20%的患者出现CNS进展，本研究中仅为10%。两个研究中的CNS mPFS均未达到。因该研究中可测量的CNS病灶患者数量仅为6例，因此，联合治疗在CNS转移患者中的有效率尚需进一步的随机对照研究来证实。同时，先前奥希替尼一线治疗研究未对基线及定期CNS进行影像学评估，也进一步限制了无症状CNS进展的检测。此外，FLAURA研究中仅纳入了36%基线接受CNS影像学评估的患者。而同类型的RELAY研究排除了脑转移患者，选择的患者人群预后更好。
耐药机制方面，先前对于奥希替尼耐药机制的研究主要集中于接受EGFR-TKIs后疾病进展并存在T790M突变患者中，可能会影响耐药模式。另外，针对奥希替尼耐药机制的研究局限于采用ctDNA检测，可能会遗漏掉一部分发生组织学类型转化的患者；同时，使用ctDNA样本对拷贝数变化及基因融合检测灵敏度较低。本研究对治疗前后的肿瘤组织进行分析发现了3例组织学类型转化，提示了组织检测的重要性。与其他EGFR-TKIs相比，奥希替尼耐药后更常出现鳞状或多形性细胞转化。ctDNA在2例患者中分别检测到了EGFR C797S和L718Q耐药突变，但在组织中未检测到，可能与肿瘤异质性相关，这一结果也提示ctDNA和肿瘤组织样本在奥希替尼耐药研究检测中可以相互补充。
研究中基于ctDNA检测的EGFR突变的早期清除可能与患者的响应性相关，与先前接受EGFR-TKIs后患者ctDNA动态监测和临床预后相关性分析结果一致，本研究也提示治疗6周后仍存在可检测的ctDNA EGFR突变与患者较短的PFS和OS相关。尽管研究样本量较小，结果尚存在一定局限性。但ctDNA检测的EGFR突变持续存在可能可用于鉴别个体接受EGFR-TKIs的早期进展风险，从而选择更有可能从强化治疗策略中获益的人群。
研究的局限性
本研究尚存在一定局限性：①所有患者均接受了奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗，因此尚无法评估贝伐珠单抗与研究中观察到的获得性耐药模式间的相关性。②研究没有对所有患者耐药后的组织和ctDNA均进行NGS检测。③该研究为一项单臂开放性研究，尚不能对其有效性结果作出明确的结论。④研究中有16%的患者退出试验，继续接受奥希替尼单药或残留病灶的局部治疗，这些也可能影响最终的研究结果。
结论
总体上，该研究达到其主要研究终点，70%以上的患者在治疗12个月时均未发生疾病进展，显示了奥希替尼联合贝伐珠单抗的初步疗效。尽管研究中采用组织及血浆检测，但仅在22%的患者中发现了耐药机制；治疗6周后仍存在ctDNA可检测的EGFR突变与患者的早期进展及更短的OS相关。
Yu H A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free Survival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2 Single-Group Open-Label Trial. JAMA Oncol. 2020;6(7):1-8.
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