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大咖谈 | 2020 WCGIC 晚期结直肠癌研究解读

2020年07月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年7月1~4日，由欧洲肿瘤内科学会主办的世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）在线上举行。肠癌专场公布3个LBA研究，6个口头报告，20个短口头报告（Short Oral）。相比ASCO，虽然本届WCGIC并无重磅研究数据公布，但部分探索性研究仍值一读，或许能为广大临床工作者开展晚期肠癌研究提供参考。

王秀问

主任医师、教授、博士研究生导师

山东大学齐鲁医院化疗科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国医师协会肿瘤医师分会委员

山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会主委

山东医学会肿瘤学分会副主委

卫健委合理用药专家委员会抗肿瘤药物专业组成员

《中国肺癌杂志》、《国际肿瘤学杂志》、《山东大学学报医学版》编委

承担国家自然基金课题2项，发表SCI论文30余篇

BRAF突变靶向治疗热度延续：BEACON方案用于一线治疗有限数据公布

本次WCGIC大会延续了BRAF突变靶向治疗热度，共4份研究数据报告，包括：LBA5，公布ANCHOR研究早期数据；LBA7，BEACON研究CEA亚组分析；SO-21，BEACON研究中两药联合方案的不良反应管理；SO-25，艾立布林治疗BRAF V600E 突变的早期数据。

ANCHOR研究是一项单臂、Ⅱ期研究，探讨BEACON方案能否在BRAF V600E靶向一线治疗赢得一席之地。计划入组90例RAS野生型、BRAF V600E突变晚期肠癌患者，接受BEACON研究中三靶联合方案治疗（Encorafenib + Binimetinib + 西妥昔单抗），以研究者评估的客观缓解率（ORR）作为主要终点。研究入组已经完成，共计95例患者，本次公布的是第一阶段41例患者的分析数据。数据分析截止到2020年2月6日。主要终点来看，ORR为50%（95%CI 34%~66%），疾病控制率（DCR）为85%；无完全缓解（CR），部分缓解（PR）20例（50%），疾病稳定（SD）14例（35%）。中位无进展生存期（PFS）为4.9个月（95%CI 4.4~8.1个月）。安全性方面与BEACON研究类似，无预期外毒性。≥3级不良事件（AE）发生率为68%，常见为腹泻（15%）、贫血（12%）、急性肾损伤（12%）、恶心（7%）、腹痛（5%）。

ANCHOR研究是第一项在BRAF V600E突变人群中探索一线靶向联合治疗的前瞻性研究。研究入组患者是预后较差人群[中位年龄较高（67岁）、老年患者比例较高（≥65岁占61%）、78%至少有2个器官转移、51%有腹膜转移]，ORR仍达到50%，中位PFS为4.9个月，值得我们等待2021年发布第二阶段数据。

LBA7是在大会后期增补的口头报告，分析BEACON研究中CEA水平与治疗结局关系。依据患者基线CEA水平，分为三个亚组：T1，≤8 µg/L；T2，8~66 µg/L；T3，>66 µg/L。基线CEA水平越低，意味肿瘤负荷越小，预期总生存期（OS）更长，在三靶、双靶组均观察到类似趋势；而在对照组，除T1组OS较好以外（9.5个月），T2和T3中位OS相似，均为4.8个月，提示CEA基线水平大于8 µg/L人群，接受常规治疗方案后OS并无显著提高。在基线CEA水平较高的患者中，靶向联合组对CEA改善更为显著，第二周期时52%~60%患者有所改善，对照组为1%~6%，且CEA改善与更好的OS相关。

BEACON研究者在SO-21短口头报告中介绍Encorafenib联合西妥昔单抗方案中常见不良反应的管理经验。BRAF抑制剂Encorafenib联合西妥昔单抗治疗过程中，常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲乏、食欲减退等，亦常见于晚期患者系统治疗中。在超过3%患者中发生3级及以上不良反应，包括腹泻（3%）、疲乏（4%）、乏力（4%）、贫血（6%）和肠梗阻（5%）。相比对照组，双靶增加了任何级别AE中的皮肤AE（黑色素痣，16%；皮肤干燥，13%；瘙痒，11%）、肌痛（15%）、关节痛（23%）、肌酐降低（54%）和头痛（20%）发生率。因Encorafenib导致的再次发生的2级或首次发生3级AE，需要暂停用药4周；首次发生4级AE，需要考虑永久停药。总体来看，Encorafenib+西妥昔单抗治疗期间发生的不良事件通常为可管理、可逆且很少与停药相关，积极的AE管理可缓解、改善相关不良反应。

来自日本的研究者在SO-25（EPOC1701研究）分享艾立布林在BRAF V600E突变的早期数据。作为一种微管蛋白聚合抑制剂，艾立布林被批准用于晚期乳腺癌治疗。日本研究者在部分患者中观察到接受艾立布林治疗后肿瘤缩小，故发起此研究。研究入组BRAF突变患者，接受艾立布林（1.4mg/m²，第1、8天，21天/周期）作为二线或后线治疗。主要终点是ORR。入组27例患者中，ORR为0%（95%CI 0~13%），DCR 41%（95%CI 22%~61%）。中位PFS 1.4个月（95%CI 1.2~2.8个月），中位OS 5.3个月（95%CI 3.6~8.9个月）。常见AE是中性粒细胞减少（70%）、发热性中性粒细胞减少（22%）、厌食（30%）和脱发（22%）。该研究未达到预设终点，生物标志物分析正在进行中，希望能从中筛选出获益人群。

免疫治疗：MSS人群中新方案的持续探索

1个月前的ASCO大会上KEYNOTE-177闪耀登场，改变微卫星高度不稳定（MSI-H）一线治疗格局。但更大人群的微卫星稳定（MSS）患者中，免疫治疗依然在艰难探索。本次会议公布的MSS人群中数据，包括：O-20，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在pMMR人群一项Ⅰ/ⅠB期研究数据；SO-26，PD-1单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂用于BRAF V600E突变人群。

来自美国的研究者Richard Kim在口头报告20中，公布了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的Ⅰ/ⅠB期数据。截止到2020年3月，研究入组28例前线治疗失败的pMMR晚期肠癌患者。研究分为两个阶段：一阶段入组12例患者，治疗方案为纳武利尤单抗240mg q2w，瑞戈非尼剂量递增，依次为80mg、120mg、160mg；二阶段计划入组16例患者，接受纳武利尤单抗240g q2w，16周后480mg固定剂量q4w，联合一阶段确定的瑞戈非尼最大耐受剂量（MTD）。主要终点是确定MTD。在一阶段剂量递增研究中，确定瑞戈非尼推荐剂量为80mg。21例可以评价疗效患者中，ORR为4.8%，一例PR，无CR。DCR为71.4%。中位PFS为4.3个月（95%CI 2.1~15.6个月），中位OS为11个月（95%CI 5.9个月~未达到）。≥3级不良反应主要有皮疹（14.3%）、高血压（14.3%）、贫血（7.1%）。总体来看，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案在MSS患者后线治疗中取得一定疗效，生物标志物分析正在进行中，第二阶段仍在继续入组。期待后续第二阶段完整数据公布。

SO-26主要探索抗PD-1单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂在BRAF V600E突变人群中疗效（NCT03668431）。计划入组25例BRAF突变患者，接受Spartalizumab（抗PD-1单抗）400mg q4w，联合达拉非尼 150mg PO BID和曲美替尼2mg PO daily。目前已经入组21例患者，17例MSS，4例MSI。在所有患者中，ORR达到33%，DCR为76%；在未接受过BRAF抑制剂和免疫治疗的MSS人群中，ORR为38%，DCR为92%。3级及以上AE包括脂肪酶升高（14.2%）、血清淀粉酶升高（9.5%）、发热（9.5%）、结肠炎(4.7%)等。配对基线和第15天活检中单细胞RNAseq分析，肿瘤细胞和免疫细胞的基因表达发生变化，细胞毒性T细胞浸润增加，MAPK通路激活肿瘤细胞减少，提示PD-1和靶向抑制剂潜在协同作用。基于此结果，研究扩大入组，再纳入15例MSS BRAF V600E突变晚期肠癌患者，既往未接受过BRAF抑制剂和抗PD-1治疗，期望免疫联合治疗在这部分MSS伴BRAF突变患者中取得突破。

总结本次大会内科进展，BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者预后较差，BEACON研究证实多种靶向药物联合治疗此类患者可行而且获益显著，为此类患者改善生存带来新的希望。本次大会上报告的ANCHOR研究，是第一项在BRAF V600E突变人群中探索靶向联合一线治疗的前瞻性研究，尽管入组患者是预后较差的人群，但ORR仍达到50%，中位PFS为4.9个月，期待在2021年发布第二阶段的数据。在2020 ASCO大会上KEYNOTE-177闪耀登场，从而改变MSI-H一线治疗的格局。但是在更大人群的MSS患者中，免疫治疗依然在艰难探索，除了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案在MSS患者后线治疗中取得一定疗效外， NCT03668431研究探索了抗PD-1单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂在BRAF V600E突变人群中的疗效。通过单细胞RNAseq分析，这种治疗策略可以使肿瘤细胞和免疫细胞的基因表达发生变化，细胞毒性T细胞浸润增加，MAPK通路激活肿瘤细胞减少，提示PD-1和靶向抑制剂有潜在协同作用。这种以生物标志物划分不同人群，在免疫微环境更好的潜在获益的MSS人群中，探索不含化疗药物的免疫联合靶向治疗，有可能取得突破性进展，为预后较差的难治性BRAF V600E突变患者提供新的治疗选择。期待未来有更多临床研究的数据发表。

责任编辑：Linda
排版编辑：Hannah

2020年07月28日

张庆民

胜利油田中心医院 | 肿瘤科

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