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林榕波教授：仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线或二线治疗晚期胃癌，ORR达69%振奋人心

2020年07月18日

编译：浙江大学医学院附属第二医院王娟

来源：肿瘤资讯

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第三大原因。虽然氟尿嘧啶加铂类为主的化疗联合方案（HER2阳性患者加用曲妥珠单抗）作为一线治疗，紫杉类药物加或不加雷莫芦单抗作为二线治疗是晚期胃癌的标准治疗，但预后仍然较差。近期，一项旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期胃癌疗效及安全性的Ⅱ期研究发表于《柳叶刀•肿瘤》（Lancet Oncology）。【肿瘤资讯】有幸邀请到福建省肿瘤医院的林榕波教授就该研究带来精彩点评。

林榕波

副主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专业委员会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
ASCO会员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

研究背景

帕博利珠单抗是一种抗PD-1抗体，在PD-L1 CPS评分≥1的晚期胃癌患者中，约15%的患者应用该药后可出现肿瘤缓解。仑伐替尼是一种靶向VEGF受体及其他受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂，可显著抑制肿瘤相关巨噬细胞，增加CD8+ T细胞浸润，在体内模型中可使PD-1抑制剂的抗肿瘤活性增强。仑伐替尼联合帕博利珠单抗在Ⅰb期试验中已显示出了对特定的实体肿瘤具有良好的疗效和安全性。因此，研究者开展了该项开放标签的Ⅱ期研究来评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗在一线或二线治疗晚期胃癌患者中的抗肿瘤活性及安全性。

研究方法

本研究是在日本千叶国立癌症中心医院进行的一项开放标签的单臂Ⅱ期试验。符合条件的患者为：年龄≥20岁,转移或复发的胃或胃食管结合部腺癌，ECOG评分为0或1，病灶根据RECIST 1.1版本可测量，无论之前经过几线治疗。患者每日口服仑伐替尼20mg联合每3周静脉注射帕博利珠单抗200mg，直至病情进展、出现难以耐受的毒性或退出研究。主要研究终点是客观缓解率（ORR），研究分析了所有符合条件且至少接受过一次该方案治疗的患者。安全性分析包括所有至少接受过一次该方案治疗的患者。

研究结果

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图1.研究流程

在试验第一阶段纳入的10例患者中，6例有客观缓解。因此，研究在第二阶段又入组了19例患者。本研究在2018年10月15日至2019年3月25日期间共纳入了29例患者（图1）。研究者分析了所有29例患者的抗肿瘤活性和安全性结果。29例患者中有26例（90%）ECOG表现为0。14例（48%）患者接受一线治疗，15例（52%）患者接受二线治疗。本研究纳入的15例二线患者，均在一线标准化疗后出现病情进展。29例患者中有2例（7%）为dMMR，27例（93%）为pMMR。1例（3%）为EB病毒阳性。全部患者中位TMB为10.0（IQR 5.0-15.9），排除2例dMMR患者后的中位TMB为8.3（4.6-12.5）。

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图2. 肿瘤反应

表1.肿瘤反应表1.png

安全性和有效性分析的数据截止日期为2020年3月20日，平均随访时间为12.6个月,中位治疗周期数为10。数据截止时，8例（28%）患者正在接受治疗，21例（72%）患者在达到客观缓解后，由于疾病进展（n=19）、患者拒绝（n=1）和治疗意图的手术（n=1）而停止方案治疗。

在29例患者中观察到20例（69%，95%CI：49-85）客观缓解，包括1例dMMR患者（图2A，表1）。排除2例dMMR患者后，27例pMMR肿瘤患者中19例（70%，50-86）达到客观缓解。1例EBV阳性肿瘤患者（100%，3-100）达到客观缓解。所有患者的治疗时间如图2B所示。29例患者均观察到疾病控制（100%，95%CI：88-100），9例疾病稳定患者中8例（89%）的肿瘤相较于基线检查时有退缩（图2A，C）。

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图3.生存结果

19例患者达到无进展生存（PFS），中位PFS为7.1个月（95%CI：5.4-13.7；图3A）。中位总生存（OS）未达到（95%CI：11.8个月-未达到；图3B）。排除2例dMMR和1例EB病毒阳性患者进行事后探索性分析，26例患者的中位PFS为7.0个月（95%CI：5.4个月-未达到），中位OS未达到。在预先指定的探索性分析中，19例PD-L1 CPS≥1的患者中，ORR为84%，中位PFS为9.1个月；而10例CPS＜1的患者ORR为40%，中位PFS为5.9个月；5例CPS≥10的患者ORR达到100%。11例TMB高和10例TMB低的患者ORR分别为82%和60%，PFS分别为9.8个月和9.5个月。

所有29例（100%）患者均出现任何级别的治疗相关不良事件，常见事件为高血压、蛋白尿、掌-足底红觉障碍、甲状腺功能减退和食欲减退。14例（48%）患者出现3级治疗相关不良事件，包括高血压（38%患者）、蛋白尿（17%）和血小板计数下降（7%），其中大多数可通过仑伐替尼减量、中断用药或服用抗高血压药物而逆转。未发生4级治疗相关不良事件。

结论

仑伐替尼联合帕博利珠单抗在晚期胃癌患者治疗中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受。

专家点评

EPOC1706是一项关于仑伐替尼联合帕博利珠单抗一、二线治疗晚期胃癌的单壁Ⅱ期研究，研究的初步数据，在今年的ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布，近期于《柳叶刀·肿瘤学》以论文形式正式发表。研究共纳入29例接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为一、二线治疗的患者，ORR达69%；排除微卫星高度不稳定（MSI-High）患者，ORR可达70%，且患者的PFS达到7.1个月。根据既往KEYNOTE-059、KEYNOTE-061和KEYNOTE-062研究结果，帕博利珠单抗单药治疗晚期胃癌ORR为11%～16%，该研究ORR之高，令人振奋。而另一项较为成功的REGONIVO研究中，胃癌组的客观缓解率达到44%。抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1单抗是近年来临床研究的热点。抗血管生成药物可以改善肿瘤微环境，抑制肿瘤中的免疫抑制细胞，从而协助免疫检查点抑制剂发挥作用。

此外，该研究抗血管生成药物的使用剂量也是值得探索的一点，该研究为每日口服仑伐替尼20mg，此剂量相对较高。国内开展的阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗胃癌的小型单壁研究中，阿帕替尼使用250mg剂量似乎会更好，因为高剂量可能反而会抑制整个微环境的改善。在该研究中，所有的患者均因为毒性导致了至少一次的仑伐替尼剂量的暂停。目前，对于抗血管生成药物在与免疫检查点抑制剂联用时选择高剂量还是低剂量仍存在争议。

综合而言，抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1单抗这个方向值得我们关注和探索。该研究是一项小样本单臂研究，我们期待后续的大型的Ⅲ期研究进一步证实其结果。

参考文献

Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020 Jun 23.

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Mary