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【前沿进展】排除EGFR/ALK，NGS检测有效提升晚期NSCLC可用药突变率达25.9%

06月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，是全球癌症相关死亡的主要原因。传统疗法对晚期NSCLC患者的疗效有限，分子生物学的发展、生物标志物的检测为靶向疗法的研发和成功铺平了道路，改变肺癌的治疗模式，改善了患者的生存获益。近日，西班牙肺癌研究组开展的一项研究，探索了使用第二代测序技术（NGS）检测晚期NSCLC患者分子图谱特征。【肿瘤资讯】整理主要内容，以飨读者。

个体化治疗的仍存差异，ATLAS研究综合探索肿瘤患者综合分子特征

当前的国际指南建议所有新诊断的NSCLC病例都应接受分子检测，以识别至少以下基因中可行的基因变异：EGFR、ALK、BRAF、ERBB2（HER2）、KRAS、MET、NTRK1/2/3、RET和ROS1，最好使用广泛基因组检测方法，通常使用NGS。目前而言，不同地区获得全面基因组分析的机会不均等，也突显出获得个体化治疗的差异。

ATLAS是一项前瞻性、多中心、观察性研究，排除EGFR突变或ALK融合患者，共纳入2022年2月至2024年6月期间来自22家西班牙医院的455例晚期NSCLC患者。从福尔马林固定石蜡包埋的样本中提取DNA和RNA，并使用Oncomine Focus Assay构建基因组文库。

以下被认为是可靶向的基因变异：EGFR突变（ex19Del、L858R、外显子20插入突变[ex20ins]、G719S、G719R、G719C、L861Q、S768I）、KRAS G12C、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E、MET外显子14跳跃突变、MET扩增、RET重排、ERBB2 ex20ins、ERBB2扩增和NTRK1/2/3重排。

主要研究结果

所有患者均为转移性疾病，中位年龄为64岁。研究队列中男性占64%、现吸烟者/既往吸烟者（93%）和腺癌患者（68%）为主。大多数患者的ECOG体能状态评分为0或1分（88.2%）。

中心实验室采用NGS方法对肿瘤的分子图谱进行全面分析。在65.7%的肿瘤样本中发现致癌突变。平均每个样本有一个突变，突变数量范围为0-14。主要的突变类型是热点单核苷酸变异（SNV），占所有突变的63.4%，其次是拷贝数变异（CNV，27%）、基因融合（3.6%）和外显子跳跃突变（2.2%）。最常见的突变基因是KRAS，突变率为34.9%，其次是PIK3CA（11.4%）、BRAF（4.6%）和MET（4.4%）

在25.9%的患者发现123个可用靶向药基因变异，其中最常见的是KRAS G12C突变，见于53.6%的病例，其次是MET扩增（8.1%），MET ex14跳跃突变（7.3%），以及ERBB2扩增（7.3%）。值得注意的是，当地病理科评估仅发现可用药突变的检出率为7.9%。如前所述，在进行集中NGS检测后，这一比例上升至25.9%。

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ATLAS队列中可靶向分子突变发生发生率

共突变和PD-L1表达

共在19.4%的患者中检测到两个基因突变。在PDGFRA和KIT之间（q=0.013）以及MET和CDK6之间（q=0.046）观察到显著的共现性。研究还发现了 5例同时存在可靶向突变的病例，即KRAS G12C伴MET扩增；KRAS G12C伴MET ex14跳跃突变；EGFR L858R突变伴有ERBB2扩增；EGFR ex20ins伴MET扩增；以及MET扩增伴MET ex14跳跃突变。另一方面，共突变分析显示KRAS和PIK3CA之间（q<0.001）以及KRAS和EGFR之间（q=0.046）存在互斥性。

研究还评估了PD-L1表达与特定基因组变异之间的相关性。携带MAP2K1突变肿瘤的PD-L1表达水平显著高于野生型肿瘤（p=0.007），CDK4变异的肿瘤也是如此（p=0.034）。在携带KRAS G12C突变的肿瘤中也观察到PD-L1表达增加的趋势，但未达到统计学显著性（p=0.071）

分子变异与临床特征的相关性

女性检测到可用药突变的概率高于男性（36% vs.20.3%；RR = 1.6，p<0.001）。可用药改变的频率随着年龄的增长而降低，但差异无统计学意义。同样，从不吸烟者的可靶向突变的发生率较高（41.4% vs.24.6%；p=0.075），差异未达到统计学意义。与鳞状组织学患者相比，非鳞状肿瘤患者的可用突变频率也显著较高（32% vs.5.7%；RR=5.6，p< 0.001）。

KRAS突变，尤其是KRAS G12C突变，主要见于腺癌，KRAS突变的比例随着腺癌分化程度的增加而增加，低分化或未分化腺癌的突变比例为30.7%，中分化腺癌的突变比例为40%，高分化腺癌的突变比例为69.2%（p=0.049）（图3）。

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KRAS突变与组织学特征的相关性

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分子变异和组织病理学特征的相关性

讨论和结论

识别可靶向的变异对于确保晚期NSCLC患者的获得广泛的治疗手段至关重要。鉴于待检测的生物标志物范围不断扩大，而肿瘤组织的可获得性通常有限，NGS已成为优于传统单基因检测的优选诊断方法。

ATLAS研究结果表明了进行综合NGS测试的实用性，可在超过三分之一的患者中检测到相关突变，并可能增加治疗选择。此项研究结果凸显出，基于NGS的生物标志物检测在识别可靶向变异、提高诊断准确性、实现个体化治疗方案和促进临床试验入组方面的关键作用。

参考文献

Comprehensive molecular profiling of advanced NSCLC using NGS: Prevalence of druggable mutations and clinical trial opportunities in the ATLAS studySerna-Blasco, Roberto et al.Lung Cancer, Volume 0, Issue 0, 108550

审批编号：CN-159228 有效期至：2025-08-13

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

06月30日

陈方艳

临武县人民医院 | 肿瘤内科

排除EGFR/ALK，NGS检测有效提升晚期NSCLC可用药突变率达25.9%

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万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

NGS检测有效提升晚期NSCLC可用药突变率达25.9%

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侯国栋

平遥兴康医院 | 外科

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