首页 > 文章详情

征文第一弹 | 识别bio-marker，精准分层助力DLBCL精准治疗

2020年07月17日

作者：宣伟山东省立医院（集团）鲁东医院肿瘤放疗科
来源：肿瘤资讯

2019年7月15日，《关于实施健康中国行动的意见》发布，并指出至2022年和2030年，我国总体癌症的5年生存率将分别不低于43.3%和46.6%。然而，我国国家癌症中心2012~2015年的数据显示，诊断为淋巴瘤的患者5年生存率为37.2%，与欧美国家淋巴瘤的5年生存率（60%~70%）相比存在较大差距。

目前我国淋巴瘤发生率和死亡率仍居高不下

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为淋巴瘤中最常见的类型之一，虽具有侵袭性，但同时也有可治愈的可能。目前R-CHOP免疫化疗方案可使50%~60%患者获得长期生存及临床治愈，但仍然有40%~50%的患者为难治或治疗后出现复发。其中双打击淋巴瘤（DHL）仅占6%~8%，其余仍有＞30%左右的患者难治的原因未明。复发难治的DLBCL造血干细胞移植是治疗首选，但是部分患者由于不适合移植而无法开展。这类患者中，尤其是对化疗敏感的部分患者预后极差，挽救化疗无反应率的患者平均总生存（OS）仅为4.6个月。

高危患者的鉴别在初治及复发难治患者的预后分层中极为重要。IPI评分被应用于利妥昔单抗时代之前，目前IPI评分尤其针对部分高危患者鉴别能力略显不足。IPI评分没有考虑病理亚型、细胞起源、遗传学改变以及具体的结外受累部位。2016年ASH会议COIFFIER教授认为IPI评分及改良评分无法真正识别难治患者，真正的临床高危人群仍然为双打击淋巴瘤（DHL）及三打击淋巴瘤（THL）。

双打击、三打击以及双表达、三表达

2016年修订的世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类将伴有c-MYC、BCL-2及BCL-6基因重排定义为双打击淋巴瘤（DHL）及三打击淋巴瘤（THL）。不伴有基因重排则被定义为高级别淋巴瘤，非特指型。仅存在蛋白表达而无基因异常DLBCL被称为"双表达淋巴瘤"（DEL）及"三表达淋巴瘤"（TEL）^[1]。DHL则被认为多见于发生中心B细胞样（GCB）亚型。DEL同样表现出了侵袭性强及预后差的特点，但与DHL不同的是，DEL则多见于ABC亚型，且其预后通常优于DHL。R-CHOP是DLBCL的经典治疗方案，但该方案对DHL和DEL的治疗效果并不理想。对DHL标准治疗方案的探索一直在进行中，被应用最多的为Burkitt淋巴瘤的化疗方案，即R-Hyper-CVAD、R-CODOX-M/IVAC及R-EPOCH。然而，DEL类型因缺乏大量研究，并无标准的治疗方案。DHL为明确的基因异常所引起，故分子靶向治疗尤为适用。根据不同的靶点，主要分为BCL-2抑制剂、BCL-6抑制剂、MYC抑制剂和免疫检查点抑制剂4类。其中BCL-2抑制剂发展迅速，已进行到了临床试验阶段。2017年Blood发文根据MYC和BCL2状态建立了预后分层模型，分为高、中、低三个危险度分层。高危分层包括DHL患者（检测 MYC易位伙伴基因为IG）和DEL患者（伴随基因易位：检测MYC易位伙伴基因为IG）；中危分层包括DHL（检测 MYC易位伙伴基因为非IG）和DEL患者（不伴MYC基因易位）；低危分层包括DHL患者（但无DEL）和非双表达患者。

CD5阳性 DLBCL

CD5阳性（CD5+）DLBCL是一种特殊类型，具有独特的生物学特征。CD5+ DLBCL临床特征较差，患者多表现为老年（＞60岁）女性、PS＞1、LDH升高、结外累及部位＞1、B症状以及诊断时有较高的IPI评分。临床表现为高度侵袭性、临床分期晚以及骨髓和中枢神经系统（CNS）等结外侵犯比例高。在治疗方面，CD5+ DLBCL对化疗不敏感，包含利妥昔单抗在内的联合化疗以及挽救性自体或异体移植仍不能显著改善其预后，总体治疗预后差^[2]。

TP53突变和缺失

在DLBCL中，TP53突变与患者预后类型可以大致总结为以下几点：1）GCB亚型中p53突变为独立的预后风险因素；Non-GCB亚型中，p53突变不能作为独立的预后风险因素；2）Non-GCB亚型中，p53突变、IPI高评分联合B症状可以明确判断为预后不良；3）当免疫组化中p53阳性率>50%时，存在TP53基因突变的可能性则较大；4）TP53基因突变不能与完全耐药划等号；5）对于p53突变的患者，目前尚无标准治疗方案^[3]。

PD-L1表达

PD-1免疫检查点抑制剂在晚期肿瘤，包括血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出显著的疗效。针对PD-1/PD-L1表达和PD-1抑制剂免疫疗法治疗B细胞淋巴瘤开展了多项临床试验。复发难治经典霍奇金淋巴瘤（R/R HL）患者通常存在PD-1阳性肿瘤浸润T细胞、9p24基因改变以及PD-L高表达。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，PD-1抑制剂单药治疗可得到65%~87%的客观缓解率（ORR）和持续的疾病控制。另外一项Ⅱ期临床试验结果显示中位缓解持续时间为16个月，显著延长。一项Ⅰ期临床试验利用纳武单抗治疗R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）包括滤泡淋巴瘤（肿瘤内CD4阳性T细胞通常有大量PD-1表达）和DLBCL（也不同程度表达PD-1和PD-L1）。原发性纵隔大B细胞淋巴瘤多有9p24改变。9p24.1主要发生在Non-GCB亚型中国，我国DLBCL患者较欧美国家具有更加频繁的9p24.1基因异常（包括基因重排、扩增，特别是拷贝数变异）^[4]。

基因分型

DrR. Schmitz在NEJM^[5]杂志发文探讨DLBCL的遗传学亚型和发病机制。DLBCL以往根据IHC分为GCB/Non-GCB/无可分类，根据基因分型分为GCB/ABC（2016WHO分类标准）。Dr Schmitz分析了574例DLBCL患者活检病例，对372个基因进行了分析，根据结果分为ie：MCD型（同时出现MYD88L265P和CD79B突变）、BN2型（BCL6融合和NOTCH2突变）、N1型（具有NOTCH1突变）以及EZB型（EHZ2突变和BCL2易位）。四种亚型对免疫化疗反应各不相同，BN2和EZB亚型疗效较好，MCD和N1亚型预后较差。MCD和N1亚型与ABC型重复度极高（解释对传统免疫化疗效果欠佳），EZB亚型多为GCB型，BN2亚型可以再细分。

Nature Medicine^[6]发表文章分析得出了五个不同基因亚型：C1型（主要为BCL10、TNFAIP3、UBE2A、CD70突变和BCL6易位，多为ABC来源的DLBCL患者）；C2型（存在TP53双等位基因失活，影响染色体稳定性和细胞周期，与ABC/GCB来源无关）；C3型（主要为BCL2、CREBBP2、EZH2、KMT2D、TNFRSF14突变，主要为GCB来源的DLBCL患者）；C4型（主要为SGK1、HIST1H1E、NFKBIE、BRAF和CD83突变，多为GCB来源的患者）；C5型（主要为CD79B、MYD88L265P、ETV6、PIM1和TBL1XR1突变，多为ABC来源的DLBCL患者，原发中枢神经系统及睾丸的DLBCL患者在此亚型中常见）；C0型（缺乏明确的遗传驱动因素）。C5推荐靶向BCR/TLR和BCL2信号；C1推荐靶向NOTCH、BCL6和免疫逃逸信号；C3推荐BCL2、PI3K、EZH2和CREBBP信号；C4推荐靶向JAK/STAT和BRAF/MEK1信号，C2推荐靶向细胞周期信号通路药物。

临床实践中不能根据MYC/BCL2组化水平预测DHL/THL，因为DEL/TEL和DHL/THL只是有部分重合。为避免漏诊，推荐每位DLBCL患者行FISH检测。大多数情况下，这些新的预后标志物、基因分型独立于IPI评分。然而，单一的Bio-marker过于细化，存在重复性差和成本高的问题，因此，各种Bio-marker和IPI体系中存在各自的鉴别缺陷，多种检测方式的结合是能更准确的指导治疗和预后。

参考文献

1. 郭慧玲,吴涛,白海.双打击淋巴瘤与双表达淋巴瘤的研究进展[J].白血病•淋巴瘤,2020,29 (05): 307-309. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20190528-00110

2. 田宇,桑威,徐开林.CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展[J] .白血病•淋巴瘤,2019,28(6): 378-381.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2019.06.015

3.Wang XJ,Medeiros LJ.P53 expression correlates with poorer survival and augments the negative prognostic effect of MYC rearrangement, expression or concurrent MYC/BCL2 expression in diffuse large B-cell lymphoma[J].Mod Pathol,30(2)(2017)194-203.DOI:10.1038/modpathol.2016.178.

4. Pan-Hammarstrom Q,Zhang HL. Genetic basis of PD-L1 overexpression in diffuse large B-cell lymphomas[J]. Blood, 127 (24) (2016) 3026-3034. DOI:10.1182/blood-2015-12-686550.

5. Schmitz R,Wright GW,Huang DW,et al.Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma[J].TheNew England journal of medicine,2018,378(15):1396-1407.DOI: 10.1056/NEJMoa1801445.

6.Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes.Nat Med. 2018 May;24(5):679-690. DOI：10.1038/s41591-018-0016-8.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Leo