编者按：本篇文章精选了5篇近期最新发表的神经内分泌肿瘤（NET）领域临床研究文献。发表于JAMA Oncology的一项重磅研究--神经内分泌肿瘤治疗的系统综述和网状荟萃分析，对神经内分泌肿瘤治疗方案进行了高质量总结。本期特别收录了来自复旦大学中山医院楼文晖教授团队发出的“中国之声”：一项关于GEP-NET R0切除术后异时性肝转移的预后风险因素的研究。同时邀请了复旦大学中山医院胰腺外科楼文晖教授，对此论文进行深度精彩评述。本期内容既有对NET领域悬而未决问题的探索，亦有对既往文献的综合整理，希望能为临床NET诊断与治疗提供新的参考。
临床研究
1. WHO G1级和G2级胃肠胰神经内分泌肿瘤R0切除术后合并异时性肝转移的预后风险因素Risk factors affecting prognosis in metachronous liver metastases from WHO classification G1 and G2 gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors after initial R0 surgical resection
BMC Cancer [IF=3.15]
背景
本文描述了在一所中国大型医院（复旦大学中山医院）治疗的胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）R0切除术后合并异时性肝转移患者的治疗和预后。
方法
本研究纳入了108名于2003年8月至2014年7月期间接受R0切除治疗后发生异时性肝转移的GEP-NETs患者（中位年龄54.0岁），通过单因素比较、生存分析和列线图，对其临床病理数据和生存结果进行分析。
结果
55例为胰腺神经内分泌肿瘤患者（50.9%），92例患者原发肿瘤为G2级（85.2%）。肝转移治疗选择方面， 48名患者（44.4%）接受肝脏局部治疗（转移灶切除术，射频消融、经导管动脉化疗栓塞等），15名患者（13.9%）接受系统化治疗（干扰素、生长抑素类似物等），45名患者（41.7%）接受联合治疗。多因素分析表明总生存率（OS）与肝肿瘤数量（P < 0.001）、治疗模式（P = 0.045）以及转移性和原发性病变之间Ki-67指数升高（P = 0.027，图1）有关。列线图的一致性指数（C-index）为0.63。
结论
转移性肿瘤的Ki-67指数高于原发性肿瘤是预后不良的独立风险因素。局部治疗与肝转移性GEP-NET患者的生存期延长相关。根据临床病理特征制定的最佳治疗策略仍有待进一步提出。
图1： GEP-NET患者中，与原发灶ki-67指数相比，肝脏病灶Ki-67指数升高的患者总生存期较短 (P = 0.0404)。
复旦大学附属中山医院胰腺外科主任、普外科副主任、外科中心实验室主任
上海市优秀学科带头人
上海医学会普外科分会主任委员
上海医学会外科分会副主任委员
中华医学会第十八届外科委员会全国委员
中华医学会外科学分会胰腺外科学组副组长
中国研究型医院协会胰腺病分会副会长
中国医师协会外科分会全国委员
中国医师协会胰腺病专业委员会常委
2019年4月8日，一篇名为《Risk factors affecting prognosis in metachronous liver metastases from WHO classification G1 and G2 gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors after initial R0 surgical resection》的论著在线发表于BMC cancer杂志，本文是由我院肝外科黄成教授与本人及所在胰腺外科团队合作完成，主要描绘了该中心关于G1、G2级的胃肠胰神经内分泌肿瘤病人接受原发肿瘤根治性切除术后的出现肝脏转移的临床特征及预后相关因素。
众所周知，神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumors, NETs）是一类少见的肿瘤，该病最早于1907年被德国医生Oberndorfer命名为类癌，以显示其良性肿瘤的特征，由于越来越多的证据提示神经内分泌肿瘤会出现淋巴结转移和肝转移，其才被认为是一类具有恶性行为的肿瘤。目前的流行病学研究提示NETs发病率在不断提升，其中以消化道胃肠胰为最主要的发病部位1， 然而由于NETs疾病的异质性，对于胃肠胰NETs（Gastroenteropancreatic NETs, GEP-NETs）,尤其是原发灶为G1/G2级的病人的手术切除后出现肝脏转移后的预后相关危险因素还并不清楚。
本研究一共收集了自2003年至2014年共11年来该中心诊治的原发于胃肠胰腺的NETs病人在经历原发灶根治性切除术后出现的肝脏转移的病人的临床信息。首先，和目前学术界观点类似，按照WHO分级，即使在原发灶手术切除后被病理证实为相对预后较好的G1/G2级的GEP-NETs，术后仍然会有相当数量的病人会出现肝脏转移，其中G2的病人出现肝转移的概率远高于G1病人（85.2%和14.8%）。此外，术后出现肝转移中位时间为28个月，提示G1/G2的病人仍旧要定期随访。其次，由于近些年来，国内国际专家学者对于NETs疾病认识的深入，治疗手段有了许多的改变，国内对于NETs诊治指南及国际NCCN指南也有了不断的更新，越来越多的关注带来了新的疗法（靶向药物和化疗方案等2），新的诊断方式（外周血标志物Chromogranin A以及Ga-68扫描等3），新的认识（高级别的G3 NETs等4）。而ki-67指数作为一类反映肿瘤增殖的标志物，目前仍然作为NETs这一疾病的国际分级标准，对预后具有强提示作用。本研究同样通过自己的数据，将G1、G2的异时性肝转移GEP-NETs病人，根据肝脏转移病灶的标本的ki-67指数是否高于原发灶的ki-67指数分为两大类，发现有ki-67指数升高的病人预后更差。最后，本研究发现，对于出现肝转移的病人，针对肝转移灶的治疗相对于单纯使用全身治疗的病人预后要较好。
由于NETs疾病的低发病率和异质性，针对这一类疾病的研究往往很难找到规律，大样本获取难度较高，需要长时间的积累，我院神经内分泌肿瘤诊疗团队，作为国内最先开展神经内分泌肿瘤专病诊治MDT的团队之一，积累了近12年的肝转移数据，对复杂GEP-NETs的规范化诊疗有很好的指导作用，期待后续的研究。
2、转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤患者切除原发肿瘤灶或可延长生存期
Resection of primary tumor may prolong survival in metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors
Surgery [IF=3.574]
胃肠胰神经内分泌肿瘤的患者经常在诊断时就已经出现远处转移。对于这类患者，切除原发肿瘤病灶的价值尚有争议。因此，该研究旨在探究原发肿瘤灶切除的影响、确定不同亚型神经内分泌肿瘤患者生存期延长的相关因素，并确定影响外科医师进行原发肿瘤灶切除的相关因素。该研究纳入美国国家肿瘤数据库中2004-2014年诊断的转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤的患者数据。嵌套Cox比例风险和logistic回归模型用来评估不同变量与患者生存期及原发肿瘤切除的关系。
总共有14510位患者符合入组条件。多因素分析发现，在所有亚型中，原发肿瘤灶切除及G1、G2级与患者的生存期延长相关( P < 0.001，图2)。在接受原发肿瘤病灶切除的患者中，不同特定器官中与生存期延长的因素如下：所有器官中的低级别肿瘤；胰腺、小肠、结直肠中的年轻患者；结直肠中的肿瘤大小；结肠中的肿瘤位置。低级别肿瘤与所有器官原发肿瘤灶切除手术显著相关。
该研究是第一个结果表明原发肿瘤灶切除可以延长所有胃肠胰神经内分泌肿瘤患者生存期的研究。同时，该研究确认了与神经内分泌肿瘤各种亚型患者生存相关的影响因素，有助于协助临床上选择可以从原发灶切除中获益的患者。
图2：各部位神经内分泌肿瘤是否切除原发灶的K-M生存曲线对比（A：胰腺；B：小肠；C：结肠；D：直肠；E：胃）。
3、3期PROMID临床试验中，长效奥曲肽对比安慰剂治疗转移性中肠神经内分泌肿瘤患者的健康相关生活质量评估
Health-related quality of life for octreotide long-acting vs. placebo in patients with metastatic midgut neuroendocrine tumors in the phase 3 PROMID trial.
Neuroendocrinology [IF=5.024]
PROMID研究表明，在未治疗的分化良好的转移性中肠NETs患者中，长效奥曲肽较安慰剂显著延长至肿瘤进展时间，PROMID研究改变了中肠NETs的系统治疗，首次证实生长抑素类似物可延长至肿瘤进展时间，本研究为PROMID研究的一项事后分析，以评估长效奥曲肽对中肠NET患者健康相关生活质量的影响。
本研究评估患者的健康相关生活质量(HRQoL)，是通过一个包括5个功能量表、1个整体量表和9个症状量表共30项条目的自评问卷以欧洲癌症治疗研究组织生活质量问卷(QLQ-C30)来进行的，在基线和每12周对患者完成评估，直至肿瘤进展，使用K-M统计方法分析两组已完成QLQ-C30功能和症状量表患者“至明确恶化的时间”(TDD)（明确恶化定义为 HRQoL评分恶化大于10分且没有改善），采用线性混合模型评估患者QLQ-C30评分随时间的变化情况。
结果显示，在研究招募的85例患者中，82例（96%）患者（长效奥曲肽：40例，安慰剂：42例）在基线时完成QLQ-30评估，整体上，QLQ-30评分中许多量表中明确恶化的事件发生较罕见。与安慰剂相比，长效奥曲肽组疲劳（中位数18.5个月 vs 6.8个月；P=0.0006）、疼痛（未达到（NR）vs18.2：P=0.0435）、失眠（NR s 16.4；P=0.0046）的TDD显著延长（图3）。
从基线到第24周的疲劳评分，长效奥曲肽组维持稳定，但安慰剂组患者疲劳评分变差。在腹泻评分方面，长效奥曲肽组有改善，安慰剂组加重，两组间任何其他症状和功能量表的TDD无显著差异（P值＞0.05）。
总体而言，长效奥曲肽治疗的患者HRRoL较少恶化，而安慰剂组恶化更早且更多出现。长效奥曲肽治疗的患者在NET患者重要临床症状如疲劳、失眠、腹泻、疼痛方面，能维持不变或有所提升。
图3：与安慰剂对比，长效奥曲肽治疗的患者疲劳（A）、腹泻（B）、失眠（C）症状的至明确恶化时间均显著延长。
诊断与检测
4、不同部位来源的胃肠胰神经内分泌肿瘤生长抑素和CXCR4趋化因子受体表达不同
Different somatostatin and CXCR4 chemokine receptor expression in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms depending on their origin.
Sci Rep [IF=4.122]
生长抑素受体（SST），特别是SST2A，由于其在分化良好的胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)中过度表达而被熟知。而趋化因子受体CXCR4被认为主要存在于高度增殖和晚期的肿瘤之中。然而，GEP-NEN不同原发部位中SST或CXCR4表达模式的潜在差异仍然缺乏全面的数据。本研究纳入了165例GEP-NEN患者，收集了起源于胃肠道或胰腺的原发肿瘤（PT）和转移瘤（MTS）的共计412例标本，通过单克隆抗体进行免疫组化检测，以评估SST和CXCR4的表达。如图4所示，85%的PT有高强度的SST2A表达，其次是SST5（23%）、CXCR4（21%）、SST3（10%）、SST 1（9%）和SST 4（4%）。与MTS相比，PT的SST2A和嗜铬粒蛋白A（CgA）表达水平更高。与其他来源的肿瘤相比，源自阑尾或结肠的PT和MTS的SST2A和CgA表达水平均较低。而肿瘤来自阑尾或结肠的患者预后更差。SST2A和CgA之间以及CXCR4和Ki-67之间的表达水平存在正相关。肿瘤的SST2A和CgA阴性表达与患者预后较差显著相关。总体看来，在所研究的GEP-NEN标本中，SST2A是最主要的受体。然而，其表达水平因原发肿瘤的位置不同而有很大的区别。
图4：不同起源部位GEP-NEN中SST和CXCR4的表达频率（A）和强度（B）
荟萃分析
5、神经内分泌肿瘤的治疗选择-一项系统综述和网状荟萃分析
Therapeutic Options for Neuroendocrine Tumors: A Systematic Review and Network Meta-analysis
JAMA Oncol [IF=20.871]
神经内分泌肿瘤（NETs）的治疗是一个跨学科、动态的领域，近年来有许多来自工业界和学术界的创新。随机临床试验（RCTs）已表明了一些新疗法的有效性；然而，将这些结果广泛用于改善患者的治疗仍面临着诸多挑战。因此，该系统综述和网状荟萃（meta）分析旨在对NETs治疗的安全性和有效性进行综合评估。
本研究按照Cochrane干预措施系统综述手册进行设计和实施。作者检索了从1947年1月1日至2018年3月2日在PubMed、Embase和Cochrane临床对照试验中心注册数据库的研究报告。 此外，手动检索了 clinicaltrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台中未发布的合格试验，以及筛选了2017至2018年间相关会议的摘要。 关键检索词包括神经内分泌肿瘤，胃肠道肿瘤，治疗和随机对照试验。评估的主要指标有疾病控制，无进展生存，总体生存，不良事件和生活质量。
该系统综述确定了30项RCTs，共3895例患者（48.4%的女性），评估了治疗NETs的22种不同方法，包括生物治疗、化疗、靶向治疗、局部治疗、外科治疗和靶向肽受体放射性核素治疗。网状meta分析纳入了16项偏倚风险较低的RCTs，并应用GRADE评估网状meta分析的证据质量等级（1非常低; 2低; 3;中等；4高）。
具体结果
胰腺NET：网状meta分析发现，依维莫司单药、依维莫司联合生长抑素类似物、干扰素联合生长抑素类似物的疾病控制率最高。而在降低进展风险方面，干扰素联合生长抑素类似物最有效，之后依次为依维莫司联合生长抑素类似物、依维莫司单药、干扰素单药、舒尼替尼单药、依维莫司联合贝伐单抗和生长抑素类似物、生长抑素类似物及Dactolisib。
胃肠道NET：网状meta分析发现，药物联合治疗GI-NET的疾病控制率和无进展生存期的有效率均高，其中贝伐单抗加生长抑素类似物疾病控制率最高。在降低进展风险方面，联合治疗的有效率更高，其中， Lu177–dotatate联合生长抑素类似物最有效，其次依次为贝伐单抗联合生长抑素类似物、干扰素联合生长抑素类似物、依维莫司联合生长抑素类似物（HR, 0.31 [95%CI，0.11-0.90]）。
12项RCTs和7项亚组分析显示，12种不同疗法的不良事件发生频率（表1），其中Dactolisib的不良事件发生率最高（83.9％），干扰素加上生长抑素类似物显示严重不良事件发生率最低（3.0％）。
表1 不同疗法不良事件发生频率
该研究表明，一系列具有不同安全性特征的有效疗法可用于 NETs 患者。该研究成果将有助于临床决策的制定、指南的起草和未来研究的规划。
注：177-Lu标记肽疗法尚未在中国获批。
SAN19041274
1.Dasari A, Shen C, Halperin D, et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-1342.
2.Kulke MH, Ruszniewski P, Van Cutsem E, et al. A randomized, open-label, phase 2 study of everolimus in combination with pasireotide LAR or everolimus alone in advanced, well-differentiated, progressive pancreatic neuroendocrine tumors: COOPERATE-2 trial. Ann Oncol. 2017;28(6):1309-1315.
3.Lv Y, Han X, Zhang C, et al. Combined test of serum CgA and NSE improved the power of prognosis prediction of NF-pNETs. Endocr Connect. 2018;7(1):169-178.
4.Sorbye H, Baudin E, Borbath I, et al. Unmet Needs in High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms (WHO G3). Neuroendocrinology. 2019;108(1):54-62.
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